p53是人類重要的腫瘤抑制基因，正常p53的生物功能好似“基因組衛士(Guardian of the Genome)”,在G1期檢查DNA損傷點，監視基因組的完整性。當基因組遭受損傷時，p53蛋白可阻止DNA復制，以提供足夠的時間使損傷DNA修復；如果修復失敗，p53蛋白則會引發細胞凋亡。當p53基因的兩個拷貝都發生突變時，細胞的增殖會失去控制，從而導致細胞癌變。

    近日來自薩克生物研究學院和普林斯頓大學高級研究所的研究人員在共同合作的一項研究中發現p53還可抑制癌細胞向更富于侵襲性的干細胞樣狀態轉化。研究人員根據p53的這個新功能將其稱之為“防止基因組重編程的衛士（Guardian against Genome Reprogramming）”。研究論文發表在本周的《美國科學院院報》（PNAS）雜志上。

    “眾所周知，低分化、細胞及遺傳異質性是許多侵襲性和致死性癌癥的重要特征，”薩克生物研究所基因表達實驗室的Wahl教授說道：“最近有科學家提出這些特征是由于存在干細胞樣癌細胞所致。我們的發現表明p53突變可使腫瘤細胞重新獲得干細胞樣‘編程’。”

    “癌細胞需要獲得干細胞的某些特征例如永生性才能生存和適應不斷變化的環境。永生能力使得細胞能夠不斷自我更新，并能生成可分化為其他細胞類型的祖細胞，”Wahl說：“所有的腫瘤都是由癌細胞組成的不同的細胞聚集物，然而目前我們尚無法了解腫瘤異質性形成的機制。”

    過去科學家們將腫瘤的細胞多樣性主要歸因于其具有遺傳不穩定性。隨著腫瘤細胞群擴增，個別細胞發生隨機突變，細胞的分子特性開始出現差異，最終由成百萬的各不相同的癌細胞共同構成了腫瘤。

    此外一些科學家們還認為腫瘤的異質性是由于完全定型和特化的細胞在腫瘤發生和發展的過程中發生了去分化所造成的。然而最終這一理論被丟棄，取而代之的當前流行的癌干細胞理論。癌干細胞理論認為腫瘤中存在一類重要的細胞即癌干細胞。這些癌干細胞有可能起源于正常干細胞或早期祖細胞，與其他腫瘤細胞不同它們具有自我更新的能力并可像正常干細胞一樣生成非干細胞。

    “我們的研究結果表明與干細胞相似的癌細胞并不是早期腫瘤的組成部分，而是在腫瘤發生的后期隨著p53功能的喪失才出現的，“論文的共同作者、博士后研究人員Benjamin T. Spike說：“腫瘤異質性有可能是由于不斷增長的基因組不穩定性和與干細胞樣表型相關的表觀遺傳不穩定性共同作用所致。”

    在新研究中研究人員證實p53不止發揮了“基因組衛士”的功能，這個腫瘤抑制因子同時還是阻斷體細胞重編程的一個重要障礙。

    為了確定p53失活對于干細胞樣癌細胞出現的影響，Spike和Mizuno對乳腺癌和肺癌中的幾百個基因表達圖譜進行了嚴密地篩查，尋找干細胞樣的標記，檢測它們與p53狀態的聯系。“我們發現p53突變或失活的腫瘤與干細胞在基因表達模式上有著密切的聯系，”Spike說：“p53喪失使得細胞克服了死亡和增殖障礙從而產生了致瘤性。”

    Wahl希望在接下來的研究中能夠更深入地了解腫瘤細胞向干細胞樣狀態轉化的過程。“腫瘤越接近干細胞狀態就越具有侵襲性，但是它們仍然具有分化為較低侵襲性的細胞類型的能力，”Wahlshuo ：“如果我們能夠利用這一潛力，我們或許就能迫使這些細胞重新分化，從而降低它們的危險性。 ”