蛋白質(zhì)是生命的物質(zhì)基礎(chǔ)，在人體各種形式的生命活動(dòng)包括物質(zhì)運(yùn)輸、催化化學(xué)反應(yīng)、離子轉(zhuǎn)運(yùn)及信號(hào)傳遞中發(fā)揮著重要的作用。在細(xì)胞中蛋白質(zhì)的功能通常是由它們的三維空間結(jié)構(gòu)所決定。然而現(xiàn)在建立所謂的三級(jí)結(jié)構(gòu)對(duì)科學(xué)家們來(lái)說(shuō)還是個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，在進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析前研究人員還需要開展大量的工作。

    在過去的十年里美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所（NIH）全國(guó)普通醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所（NIGMS）投入了5000萬(wàn)美元資金啟動(dòng)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)計(jì)劃（Protein Structure Initiative），希望能推動(dòng)醫(yī)學(xué)及生物學(xué)研究。德國(guó)慕尼黑大學(xué)的信息學(xué)教授Burkhard Rost 、Marco Punta以及同事Carl von Linde參與了這個(gè)大規(guī)模的計(jì)劃。他們?yōu)槊绹?guó)紐約膜蛋白結(jié)構(gòu)協(xié)會(huì)（New York Consortium on Membrane Protein Structure ，NYCOMPS)工作。NYCOMPS的科學(xué)家主要從事膜蛋白的研究工作，他們通常都是藥理學(xué)研究領(lǐng)域的權(quán)威人士。當(dāng)藥劑進(jìn)入細(xì)胞時(shí)，它們總是首先與膜蛋白發(fā)生相互作用。了解膜蛋白的結(jié)構(gòu)對(duì)于揭示分子水平上的相互作用具有非常重要的意義。

    然而利用實(shí)驗(yàn)方法破解這些重要的膜蛋白的三級(jí)結(jié)構(gòu)非常的困難。例如，對(duì)于科學(xué)家們來(lái)說(shuō)許多膜蛋白的重組表達(dá)就是他們面對(duì)的一個(gè)相當(dāng)大的挑戰(zhàn)，此外蛋白質(zhì)的純化和結(jié)晶也是非常困難的步驟。因此，雖然人體有25%的蛋白質(zhì)是膜蛋白，然而目前它們還不到已知結(jié)構(gòu)的總蛋白量的1%。鑒于膜蛋白與醫(yī)療有著密切的關(guān)系，科學(xué)家們需要更多地加深對(duì)它們的了解。

    由于實(shí)驗(yàn)分析一種膜蛋白通常要花費(fèi)數(shù)年的時(shí)間，NYCOMPS的科學(xué)家們采用了一種稱為建立同源模型(homology modeling)的生物信息學(xué)策略。這一策略的基本設(shè)想是假定有著共同進(jìn)化祖先的蛋白質(zhì)在氨基酸序列及三維結(jié)構(gòu)上彼此相似。當(dāng)研究人員能夠?qū)ζ渲幸粋€(gè)相關(guān)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行測(cè)定時(shí)，就可對(duì)其余的蛋白質(zhì)進(jìn)行預(yù)測(cè)。

    在對(duì)細(xì)菌膜蛋白TehA的研究中，科學(xué)家們將所有的謎底收集到了一起。“在篩選操作中，我們通過比較成千上萬(wàn)的氨基酸序列找到了TeHA相關(guān)的膜蛋白。利用多級(jí)選擇程序我們從38個(gè)不同的生物體中篩選出43個(gè)蛋白，”慕尼黑工業(yè)大學(xué)計(jì)算生物學(xué)家Marco Punta說(shuō)。

    目前哥倫比亞大學(xué)的科學(xué)家已成功地利用X射線衍射晶體技術(shù)確定了流感嗜血桿菌TehA膜蛋白的三級(jí)結(jié)構(gòu)。擁有1.2 Å的分辨率，這是有史以來(lái)獲得的最好的膜蛋白晶體結(jié)構(gòu)。此外，研究人員還驚訝的發(fā)現(xiàn)TehA膜蛋白有著至今完全未知的褶疊。

    在逐步識(shí)別了“TehA家族”后，哥倫比亞大學(xué)的科學(xué)家們成功地推導(dǎo)出各個(gè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。此外，通過與TehA蛋白結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，研究人員還制造出了植物膜蛋白SLAC1的結(jié)構(gòu)模型——這一切完全不依賴實(shí)驗(yàn)，而是通過生物信息學(xué)方法獲得。

     “我們的目的是利用這種程序進(jìn)行高通量蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)測(cè)定，在更短的時(shí)間內(nèi)確定更多蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，尤其是膜蛋白。目前我們手頭獲得的結(jié)果表明該策略確實(shí)適合于對(duì)膜蛋白的研究，”Burkhard Rost說(shuō)。

    利用遺傳突變技術(shù)，通過確定蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)最終鑒定蛋白質(zhì)的功能。雖然TehA 和SLAC1關(guān)系較遠(yuǎn)——僅有19%的氨基酸序列重復(fù)，但基于預(yù)測(cè)的SLAC1三級(jí)結(jié)構(gòu)仍有可能假設(shè)出SLAC1膜蛋白的功能。
 
    SLAC1被發(fā)現(xiàn)存在于植物擬南芥的氣孔中。氣孔控制著植物與環(huán)境之間水氣與二氧化碳的交換。膜蛋白SLAC1作為陰離子通道的組成部分在這一過程中發(fā)揮著重要作用。它影響了植物細(xì)胞的膨壓（植物細(xì)胞中液體對(duì)細(xì)胞壁的壓力）以及氣體交換。

    SLAC1陰離子通道是一種新的結(jié)構(gòu)和離子傳導(dǎo)機(jī)制。SLAC1有著比較均一的孔徑，在孔徑中央有著一個(gè)苯丙氨酸殘基阻塞通道。這個(gè)結(jié)果表明通過與觸發(fā)蛋白質(zhì)相結(jié)合，苯丙氨酸殘基發(fā)生改變，SLAC1離子通道才能被激活。