加州大學圣地亞哥分校的生物科學系主任Steve Kay說：“我們知道糖尿病和肥胖癥小鼠常常伴有生物鐘紊亂。研究揭示生理節律與身體持續的糖生成可相互影響。近日我們發現了一種生物鐘蛋白cryptochrome可以一種特異的方式調控激素，影響肝臟的糖生成。

    “我們過去認為在禁食或攝食過程中身體的新陳代謝主要是受胰腺分泌的激素調控。新研究顯示生物鐘可影響激素對新陳代謝的調控，”美國加州薩克生物研究學院克萊頓基金會肽生物學實驗室的教授Marc Montminy說：“研究揭示了生物鐘紊亂與糖尿病發病和胰島素耐受風險增高相關聯的機制。”

    科學家們最初發現Cryptochrome是一種調控植物生物鐘的關鍵蛋白，后來又證實在果蠅和哺乳動物中具有相同的功能。近日新研究揭示Cryptochrome還具有調控肝糖合成的作用。該研究由加州大學圣地亞哥分校諾華研究基金會基因組學研究所、孟菲斯大學、中科院上海分院的科學家和Salk研究小組共同協作完成。

    “這是一個令人難以置信的驚喜發現，沒有人曾預料到cryptochrome有新功能，”加州大學圣地亞哥分校Kay實驗室的研究人員、論文的第一作者Eric Zhang說道：“一直以來科學家們都認為cryptochrome是一種可調控生物節律的核蛋白。我們的研究證實cryptochrome在細胞核外同樣可發揮作用。”

    科學家們發現cryptochrome 可調控哺乳動物細胞的糖異生作用。糖異生是將非糖物質轉換成糖為人體大腦、器官及細胞功能提供能量的過程。當我們處于清醒狀態或進食的時候，充足的葡萄糖進入血循環。當我們處于睡眠狀態或禁食時，肝臟中的糖原轉化為葡萄糖維持身體的葡萄糖水平。

    Kay 說：“這就是我們的能量代謝與我們的晝間活動保持一致的機制。Cryptochrome在能量代謝與日間活動和攝食水平之間發揮協調作用，Cryptochrome異常將引起生物鐘紊亂并導致糖尿病發生。假設事實確實如此，我們能否通過改善生物鐘來治療糖尿病？這或許是一條治療糖尿病的新途徑。”

    在新研究中科學家們發現這種方法具有可行性。“我們的實驗證實調節小鼠肝臟cryptochrome的水平確實對糖尿病動物有益，”Kay說。

    此外研究人員還研究了環磷腺苷（cyclic AMP）信號分子與生物鐘的相互作用。Kay 說：“研究發現環磷腺苷信號與生理節律調控之間確實存在聯系，但是它們是如何聯系起來的呢？”

    Eric Zhang和他的同事通過一系列的實驗證實環磷腺苷下游Creb蛋白在小鼠肝臟中有節律地升高降低。進而科學家們發現cryptochrome可調控肝臟Creb的生成。

    科學家們發現在禁食和胰島素耐受的小鼠中cryptochrome可通過調控環磷酸苷的生成影響肝臟中Creb的活性，進而調控胰高血糖素影響肝臟的糖異生。通過這種方式將肝臟糖合成與我們每天的進食、睡眠和禁食活動聯系起來。

    科學家們認為這一發現將推動對cryptochrome核外功能的研究。

    “生物鐘也許能夠影響高血糖素之外的其他的激素，并對新陳代謝產生影響，”Kay說。

    研究發現輪班工作和慢性時差綜合癥引起的生物鐘紊亂與某些癌癥和糖尿病發病相關。科學家們計劃下一步在繼續開展對cryptochrome的研究的同時，進而對能夠促進或減少生物鐘蛋白活性的化合物開展篩查研究。