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Your Good Partner in Biology Research

癌癥沉默是金

日期:2010-09-15 10:36:59

“治愈癌癥”,這不是愚人節的玩笑,而是美國阿爾尼拉姆(Alnylam)生物技術公司在8月26日宣布的消息。這家公司聲稱,找到了一種能夠治愈所有癌癥的新型藥物,首批接受臨床試驗的19名晚期肝癌患者病情都有較大好轉,它使用的是RNA干擾技術。

 

  2006年,美國科學家Andrew  Z.  Firer和Craig  C.  Mello分享了諾貝爾生理和醫學獎,這距離他們發現RNA干擾技術能夠選擇性地關閉線蟲的基因,只過了8年時間。在諾貝爾獎的歷史上,如此快速的得獎是相當罕見的事情。現在,這種技術已經廣泛應用于對基因功能的分析當中,但是并不僅僅如此。

 

  RNA干擾的現象,是人們在1990年代在植物中發現的。把能夠表現某種特性的DNA所對應的RNA片段注入細胞時,這種功能將不會再表現出來,而并非像人們預想的那樣增強其表現。

 

  在植物上,這種現象被叫做“基因沉默”,而隨后發現在動物體內也有類似的現象,便命名為“RNA干擾”。Firer和Mello獲得諾貝爾獎的原因,就是在秀麗隱桿線蟲身上成功地實現了RNA干擾。通過這種方式,人們現在已經可以沉默線蟲的86%的基因,以此來分析具體基因片段的作用。

 

  人類的基因組就像是一本外語書。我們知道了每一個字母,但是不知道它們組成的單詞到底是什么意思。有了RNA干擾技術,就可以通過對比來判斷每一段基因的具體功能。經過了十幾年的發展之后,現在的RNA干擾技術已經逐漸成熟,人們將相應的雙鏈RNA切割成只有21到23個堿基對的小片段,然后直接注入胚胎細胞之中,無論是在線蟲、黑腹果蠅還是哺乳動物中,都能起到同樣的關閉基因的作用。這讓RNA干擾技術成為了關閉特定基因表達的一種良好方法。

 

  人們敏銳地意識到,這也許會成為治療一些不治之癥和遺傳病的契機。例如通過有選擇地沉默癌癥腫瘤細胞中的某些特定基因,可以讓癌癥細胞不再產生生長所需要的蛋白質,從而減緩生長,甚至逐漸凋零而死亡;而對于其他由基因的故障引起的遺傳病,也許也同樣有效。

 

  然而達到這樣的目標并不容易。一些科學家在2003年舉辦的一次研討會上,表達了對RNA干擾技術的擔心:RNA片段在幾個小時內就會分解,它過于脆弱、沒有辦法在人體中穩定足夠長的時間;人們還沒有辦法確保RNA片段能夠到達正確細胞的正確位置;以及,對治療特定的疾病,人們需要探索幾種堿基的最佳組合。

 

  幸好,這些問題都在逐漸得到解決。2006年,美國德克薩斯州大學醫學部通過RNA干擾的方法有效地抑制了實驗小鼠體內移植的人類結腸癌細胞,為利用RNA干擾治療癌癥邁出了第一步。2007年,美國Alnylam公司和蘇黎世聯邦理工學院分子系統生物學研究院的研究人員合作,闡明了在哺乳動物體內,RNA片段和脂肪酸結合后被細胞吸收的機制,讓使用RNA干擾技術廣泛治療癌癥的可能性進一步加強。通過幾種蛋白質的轉運,和脂肪酸結合的RNA片段可以被穩定地運送到細胞內而不致被降解,這使得在治療過程中,人們擁有了類似精確制導導彈的工具,也為這家公司現在的成功打下基礎。

 

  目前最常用的轉運蛋白包括高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和血液中廣泛存在的血清白蛋白等等。和低密度脂蛋白結合的RNA與脂肪酸分子可以對肝臟起作用,而和高密度脂蛋白結合的分子則會對腸或者腎起作用。在動物實驗中,這一過程能夠實現對80%的標靶基因的沉默效果,而且并不像之前開發的類似技術,可能會對生物產生毒害。

 

  Alnylam公司的科研主任David  Bumcrot表示,“利用人工合成的RNA片段,可以有效傳遞到患病區域而獲得治療性的基因沉默效果,并不影響細胞原有的RNA的工作。”

 

  2008年,這家公司和MIT合作進行了使用納米技術結合RNA干擾,制造出能夠保持穩定且進入細胞中起作用的藥物,用來消滅癌癥細胞。

 

  現在,Alnylam公司宣布開發出了一種叫做ALN-VSP的藥物,已經能夠成功切斷肝癌患者腫瘤的62%血流量。這種藥物能夠阻止癌癥腫瘤細胞產生兩種關鍵的蛋白質:促進血管生長的血管內皮生長因子和加速細胞分裂的紡錘體驅動蛋白,從而讓腫瘤減少營養的同時減少細胞分裂,最終達到消滅癌細胞的目的。這種藥品,在個性化基因治療癌癥方面邁出了第一步,而它們也已經開發出了數種類似的藥物,其中一些抗病毒的RNA干擾藥物已經進入臨床三期檢測的程度,也許五年之內就會出現在市場上。

 

  這是一種看起來像是能夠包治百病的方法,但是人們依然面臨著諸多挑戰。每一種具體的病癥依然需要特別的對癥的RNA才能起作用:不同癌癥的易感基因不同,而每個基因也有自己的突變熱點,RNA干擾藥物并非萬靈丹,只能對癥施治。

 

  目前,這種療法已經開始嘗試治療體外培養的患有亨廷頓氏舞蹈癥、視網膜黃斑變性、肌肉萎縮和艾滋病等等的細胞。也許在未來的數十年之內,我們將可以通過控制基因表達的方式來控制我們自身細胞的生產過程,從而治愈大部分和遺傳及基因有關的疾病。
 


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