一潛在新藥迫有望治愈阿爾茨海默病
日期:2010-09-14 17:35:16
據Science Daily報道,哈佛的科學家們發現了一個小分子,可幫助清除阿爾茨海默病及其他神經退行性疾病相關細胞內折疊錯誤和外形奇怪的蛋白質。這種潛在的藥物也可以用于治療其他疾病。
細胞在不停的生成和破壞蛋白質,這一過程依賴于蛋白質生成的速度和破壞的速度保持平衡。蛋白質破壞是一個復雜的過程,需要一個稱為泛素的小分子對要破壞的蛋白進行標記。泛素經常把這些蛋白質鏈接起來形成長鏈。細胞的蛋白質分解系統蛋白酶體識別并分解這些泛素化的蛋白質。
如果系統出現故障,損害的或者錯誤折疊蛋白質開始在細胞內堆積成為毒素。大量的疾病,包括帕金森、克雅氏病和阿爾茨海默氏癥都與錯誤折疊的蛋白質堆積有關。
為了更好的理解是什么導致了該功能失調,哈佛醫學院研究員、細胞生物學教授Daniel Finley和細胞生物學教授Randall King把注意力集中在了一種叫Usp14的酶,它可以分解泛素鏈,減緩蛋白酶體清除不良的蛋白質的能力。結果導致細胞新生成的蛋白質多于被清除的蛋白質,錯誤折疊的蛋白質在細胞內堆積。
研究者們想知道是否他們能找到一個分子來抑制Usp14 ,使蛋白酶體有效的工作。為了識別這樣一個選擇性的抑制劑,博士后研究生Byung-Hoon Lee在HMS化學和細胞朗伍德生物篩查設備研究所的幫助下進行了一種特殊的篩選試驗。Lee篩選了63,000種化合物,尋找可以很容易進入細胞并抑制Usp14的分子。其中最有希望的候選分子他們命名為IU1。
在人類與老鼠身上進行了試驗,結果發現IU1可抑制Usp14,并讓蛋白酶體更快的清除壞的蛋白質。換句話說,添加IU1到細胞里會增加蛋白酶體的活性。
盡管科學家們仍在研究IU1的作用機制,現在看起來好像是抑制了Usp14修飾非泛素化蛋白的作用。
該研究將對開發治療神經退行性疾病及其相關的疾病的治療藥物產生深遠影響。
例如,中風或心臟病發作可導致細胞遭受氧化損傷,蛋白質可錯誤折疊并被標記為降解。如果蛋白酶體活力不足,錯誤折疊的蛋白質可在細胞內內堆積,引發了一系列問題。在這項最新的研究中,研究者誘導細胞內蛋白質氧化,然后用IU1治療,導致氧化蛋白質的快速消除。同時,增強了細胞的抗氧化生存能力。
正在為IU1和識別該分子的試驗申請專利。
本研究由國立衛生研究所、哈佛大學科技發展加速基金、,默克、強生和約翰遜資助。
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