腫瘤細(xì)胞新“開(kāi)關(guān)”
日期:2010-09-14 17:32:36
來(lái)自約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院,臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)學(xué)院等處的研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種與ARID1A和PPP2R1A卵巢透明細(xì)胞癌相關(guān)的基因突變,并發(fā)現(xiàn)DNA與蛋白質(zhì)一同被包裹的方式的某種改變可能會(huì)通過(guò)造成基因被錯(cuò)誤地激活或關(guān)閉而促使這種腫瘤的發(fā)展。這一研究成果公布在Science雜志上。
卵巢透明細(xì)胞癌是最具侵襲性的卵巢癌的一種。在臨床上不是很多見(jiàn)。盡管進(jìn)行了腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和術(shù)后化療,晚期卵巢上皮性癌的5年生存率始終停留在30%左右。之前的研究證明ARID1A基因的突變與卵巢透明細(xì)胞癌和卵巢子宮內(nèi)膜樣癌的發(fā)生有關(guān),但基因變異與子宮內(nèi)膜異位轉(zhuǎn)化為癌的機(jī)制仍不清楚。
在最新的研究中,研究人員在卵巢透明細(xì)胞癌中尋找基因突變,在被檢驗(yàn)的42個(gè)腫瘤中,他們發(fā)現(xiàn)有57%的腫瘤含有將ARID1A基因關(guān)閉的突變(ARID1A基因所編碼的蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)DNA捆綁,即所謂的“染色質(zhì)重塑復(fù)合物”)。染色質(zhì)重塑的變化可更改什么基因被激活或關(guān)閉,因此在腫瘤中喪失ARID1A大概會(huì)導(dǎo)致控制癌癥生長(zhǎng)基因的不適當(dāng)?shù)谋磉_(dá)(或表達(dá)的喪失)。 在人類(lèi)的腫瘤中發(fā)現(xiàn)像ARID1A這樣的具有高頻突變率的基因可為人們提供有關(guān)驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)的分子途徑的重要線索。
在這一過(guò)程中,研究人員首先純化了癌細(xì)胞,然后分析了來(lái)自這些細(xì)胞以及從同一批患者血液或正常組織中獲取正常細(xì)胞的外顯子組序列。研究人員在8例腫瘤患者的253種基因中發(fā)現(xiàn)了268處變異。最常出現(xiàn)變異的4種基因?yàn)镻IK3CA、KRAS、ARID1A和PPP2R1A,以往已有有關(guān)前兩者與卵巢透明細(xì)胞癌之前關(guān)聯(lián)的研究,而無(wú)有關(guān)后兩種基因的類(lèi)似研究。
研究人員應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增和基因測(cè)序方法對(duì)另外34例卵巢透明細(xì)胞癌患者的上述4種基因的序列進(jìn)行了測(cè)定。在42例腫瘤組織中,ARID1A基因的突變率為57%,PPP2R1A基因?yàn)?.1%,PIK3CA基因?yàn)?0%,KRAS基因?yàn)?.7%。
之前并無(wú)研究將ARID1A和PPP2R1A與卵巢癌聯(lián)系在一起,這些發(fā)現(xiàn)可能有助于開(kāi)發(fā)靶向這些基因的新的生物標(biāo)記和療法。研究人員推測(cè)ARID1A是一種抑癌基因,PPP2R1A是一種癌基因。
研究人員認(rèn)為,在腫瘤中發(fā)現(xiàn)的抑癌基因(如ARID1A)的突變常通過(guò)染色質(zhì)蛋白特異性的改變而直接導(dǎo)致癌細(xì)胞的表觀遺傳變化。他們另外可能有助于確定腫瘤為數(shù)眾多的表觀遺傳變化中哪些具有選擇性的生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì),而哪些不過(guò)是不起任何使動(dòng)作用的‘過(guò)客’。將來(lái),此類(lèi)研究的關(guān)鍵步驟是確認(rèn)哪些基因的表達(dá)特異性地受ARID1A基因失活的調(diào)節(jié)。
ARID1A基因突變的存在與BAF250a蛋白缺失密切相關(guān)。在有ARID1A基因突變的卵巢透明細(xì)胞癌和卵巢子宮內(nèi)模樣癌的樣本中BAF250a表達(dá)缺失的發(fā)生率為73%和50%;而無(wú)此變異的樣本中則分別為11%和9%。研究指出,基因(如ARID1A)的這種可改變轉(zhuǎn)錄因子接近染色質(zhì)方式的缺陷“將有助于解釋卵巢透明癌和子宮內(nèi)膜樣癌的發(fā)生機(jī)制?!?/P>