研究者在小鼠中發(fā)現(xiàn)一種分子可以完全逆轉(zhuǎn)晚期癌癥伴隨的破壞性肌肉喪失，延長癌癥動物的生存期。這個分子可以作為誘餌阻斷一種關(guān)鍵的肌肉生成抑制蛋白myostatin的活性。Myostatin與誘餌分子結(jié)合被“清除”，因而不能與它的正常受體結(jié)合啟動肌肉退化。

    癌癥肌肉破壞性喪失又稱為惡病質(zhì)，是30%癌癥患者的死亡原因。目前尚不清楚癌癥是如何導(dǎo)致惡病質(zhì)，而惡病質(zhì)如何導(dǎo)致患者機能減退的。科學(xué)家認(rèn)為是通過一連串相關(guān)的分子信號引起的。“它以負向方式控制肌肉質(zhì)量。”加利福尼亞千橡市Amgen生物技術(shù)公司代謝性疾病部門的科學(xué)負責(zé)人、該研究的發(fā)起者H. Q. Han說道。

    Han和他的研究團隊希望能找到與癌癥惡病質(zhì)有關(guān)的信號途徑，并阻斷它從而達到治療患者的目的。研究證實阻斷myostatin信號途徑可以促進肌肉生長。還有一些研究證實與myostatin密切相關(guān)的activin A在某些癌癥患者中高表達。

    “我們隨機選取了大量體外培養(yǎng)的癌細胞系，發(fā)現(xiàn)其中的1/3的細胞系分泌大量的activin A，”Han說：“這使得我們相信在癌癥中過量表達的activin A一定有某種系統(tǒng)功能。”

    研究者們制造出了一種被認(rèn)為可以影響myostatin和activin A信號途徑的可溶性的類activin A受體分子——即一種具有activin受體特性的抗體，這種誘餌分子通過清除配體，阻斷受體激活。

    單獨注射這種可溶性分子進入正常的小鼠肌肉可在一周或兩周內(nèi)促進肌肉積聚。當(dāng)它被給予移植了結(jié)腸癌細胞的小鼠時，它的肌肉質(zhì)量恢復(fù)了正常雖然腫瘤仍舊在繼續(xù)生長。令人感到驚奇的是，沒有接受可溶性分子治療的動物在癌細胞植入后40天內(nèi)全部死亡，而在同樣的時間內(nèi)處理組動物仍有一半存活。該研究論文發(fā)表在《Cell》雜志上。

    Han的研究小組并不是第一次嘗試通過myostatin信號途徑治療肌肉萎縮。馬里蘭州巴爾的摩市約翰霍金斯大學(xué)的分子生物學(xué)家Se-Jin Lee在1997年發(fā)現(xiàn)了myostatin基因并確定了它調(diào)控骨骼肌的功能。Lee說；“確實存在大量的數(shù)據(jù)證實靶向這條信號途徑是有利的。但事實上擾亂myostatin信號途徑引起有力的肌肉再生長并不讓人驚喜，因為其他研究證實這條信號途徑對肌肉生長有著極端的副作用。”

    英國愛丁堡大學(xué)的外科腫瘤醫(yī)生Ken Fearon一直從事癌癥惡病質(zhì)的研究，他同意Lee的看法：“它們將導(dǎo)致體內(nèi)肌肉生長失控，如果你將汽車的剎車除去，它將一直在道路上行駛下去。”

    但是Lee 和 Fearon認(rèn)為這種治療能夠延長生存時間確實是一件振奮人心的事情，因為目前治療癌癥惡病質(zhì)的方法確實非常有限。

    “盡管在小鼠上發(fā)生了有力的分子效應(yīng)，但在人類是否能同樣阻斷信號通路引起肌肉生長還是未知之?dāng)?shù)。”Lees說：“尚不清楚myostatin信號是否真的起決定性的作用，也沒有研究為此提供答案。”

    幾個制藥公司和生物技術(shù)公司已經(jīng)開始對靶向myostatin信號途徑的化合物進行臨床試驗測試。就目前發(fā)表的數(shù)據(jù)來看，約翰霍金斯大學(xué)和輝瑞藥物公司的研究者曾試圖使用抗體阻斷myostatin治療肌肉萎縮性疾病肌營養(yǎng)不良癥。“這些結(jié)果都不具說服力。”Lee說。

    其他的實驗，包括馬薩諸塞州Acceleron制藥公司所使用的可溶性activin A受體分子的測試都還在進行中。，Lee認(rèn)為這種特異性化合物與其他測試的化合物不同之處在于它不僅僅結(jié)合myostatin和activin，還可以與其他的相關(guān)分子結(jié)合。這可能使得它更有效，當(dāng)然也可能導(dǎo)致失敗，因為缺乏特異性將導(dǎo)致患者發(fā)生不可預(yù)期的副作用。