蛋白質結構顯示腫瘤抑制基因開合
日期:2010-08-20 14:49:09
目前已知,眼癌腫瘤抑制基因蛋白質就像一扇門,其打開還是關閉控制著細胞的生長分裂,在蛋白質鏈中加入或清除磷酸基,就能調節細胞生長周期。一種名為細胞周期依賴性蛋白的激活酶,在其中加入了磷酸基,生長之門被打開,細胞開始分裂;另外一種叫做蛋白質磷酸酯1的酶則負責清除磷酸基,此時這扇門就關閉。而在多種癌癥中,這扇門一直打開,細胞就會成倍增生而失去控制。
加州大學圣·克魯茲分校化學與生化副教授塞斯·魯賓說:“從內部機制水平來理解蛋白質的運作,我們就能成功地用藥物瞄準它們。最簡單方法是用藥物使這個蛋白質喪失功能,但我們還需要它在適當的時候打開或關閉。”
魯賓的研究小組用晶體X射線衍射的方法,繪制了結合磷酸酯酶的眼癌蛋白質三維結構圖,并發現,當磷酸酯酶跟蛋白質結合時,這扇門就關閉了,而在同樣位置結合了激活酶時,它就會加入磷酸基而打開這扇門。這兩種酶在競爭同一個“車位”來控制這扇門。
實驗顯示激活酶和磷酸酯酶確實在競爭同一個固定的位置,以執行各自的任務。研究人員利用這種競爭,培養出特定生長分裂規律的眼癌蛋白質細胞。他們使用了一種突變的磷酸酯酶,該酶無法執行正常的磷酸基清除工作,這顯示只要把它和眼癌蛋白質結合,就能鎖住激活酶。研究小組還和加拿大癌癥研究人員聯合,在活細胞中進行了實驗。
“這就解釋了如何才能結合磷酸酯酶,讓它不僅能清除磷酸基而關上門,而且能鎖住‘車位’讓激活酶無從靠近,讓這扇門長久關閉。”魯賓說,“在藥物開發中,激活酶是關鍵標靶。理解了激活酶和磷酸酯酶之間的競爭作用,有助于指導藥物研發方向。”
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