德克薩斯大學MD Anderson癌癥中心的一位醫(yī)學科學家領導的研究小組第一次證實小泛素相關蛋白SUMO可與復制蛋白A(RPA)復合物共同協(xié)作促進DNA修復。該研究在線刊登于8月13日《Molecular Cell》雜志上。RPA70是一種多蛋白結構——RPA復合物的成員，在DNA復制及修復中起決定性的作用。研究者發(fā)現(xiàn)在細胞周期的DNA修復階段RPA70可與一種SUMO特異蛋白酶SENP6結合。他們同時發(fā)現(xiàn)RPA70受到SUMO的修飾，而SENP6對這一修飾作用起調控作用。

    “在這篇論文中，我們證實SUMO對RPA70的修飾是通過同源重組修復DNA雙鏈斷裂所必需的，”文章的通訊作者、MD Anderson癌癥中心心臟病學系教授及主任author Edward T.H. Yeh博士說。“如果用未被SUMO修飾的突變蛋白取代RPA70，那么細胞將對化療及放射性治療更加敏感。”

    化療藥物喜樹堿和放療均可通過誘導雙鏈DNA斷裂攻擊癌癥細胞。細胞通過激活同源重組修復損傷。SUMO與RPA70相互關系的發(fā)現(xiàn)為研究者提供了一個新的靶點使細胞對治療更加敏感。

該研究團隊的多個發(fā)現(xiàn)
   
    從1996年開始Yeh和他的同事們致力于此方面的研究。 Yeh發(fā)現(xiàn)翻譯后蛋白修飾系統(tǒng)與泛素存在競爭。

   ●SUMO(小泛素相關修飾物)蛋白，最初有叫做Sentrin，可與其他蛋白結合改變它們的功能及在細胞內的定位（SUMO化修飾）。
   ●Sentrin/SUMO特異性蛋白酶（SENP），能夠將SUMO與靶蛋白分離（去SUMO化修飾）。
    
    哺乳動物細胞中有六種SENPs, Yeh研究組一直系統(tǒng)地研究這六種SENPs。他們之前的研究證實SENP1可使細胞在低氧水平下存活，而這正是許多腫瘤發(fā)生的關鍵因素。此外在今年早些時候他們還證實了SENP2在胚胎發(fā)育發(fā)揮重要作用。
SENP6對幾種蛋白起調控作用

    為了研究SENP6的功能，研究者在將培養(yǎng)細胞中編碼SENP6的mRNA敲除。他們發(fā)現(xiàn)SENP6在細胞周期中發(fā)揮關鍵的作用，它能夠對RPA70在內多個蛋白起調控作用。在細胞周期的S期（DNA復制期），SENP6可與RPA70結合，從而阻斷SUMO對RPA70的修飾。

    “我們發(fā)現(xiàn)將SENP6與RPA70分離開，RPA70有可能被一種特異的SUMO蛋白SUMO2/3修飾，”Yeh說：“因此我們存在的問題是我們確實能否將SENP6和RPA70及早地人為地分離開。”

    “我們進而發(fā)現(xiàn)化療藥物喜樹堿可將SENP6和RPA70分離開，使得RPA70能夠被SUMO2/3修飾。此外，我們發(fā)現(xiàn)放療也可分離這些蛋白。”Yeh說道。

SUMO2/3是修復細胞損傷所必須的
    
    RPA70被SUMO2/3修飾后招募RAD51——一種通過同源重組修復DNA損傷的重要蛋白。用未被SUMO修飾的突變蛋白取代RPA70，可導致DNA修復障礙，增加細胞對喜樹堿及放療的敏感性。”

    “SUMO2/3可有效促進DNA斷裂雙鏈及損傷修復，”Yeh說“RPA70是DNA復制及修復的關鍵蛋白，我們證實了SUMO修飾與DNA修復之間的關系以及重要性。”