來自中科院生化與細(xì)胞所分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究人員發(fā)現(xiàn)TAB2在TAK1-NLK途徑中起著兩個(gè)激酶間腳手架蛋白質(zhì)的作用，介導(dǎo)了TAK1對(duì)NLK的激活，繼而抑制經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑。這一研究成果公布在國際學(xué)術(shù)期刊《Journal of Biological Chemistry》雜志上。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是生化與細(xì)胞所李林研究員，其早年畢業(yè)于南京大學(xué)，主要從事在酶的催化和調(diào)節(jié)的作用機(jī)制和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制研究等方面，在國內(nèi)外核心刊物上發(fā)表了50多篇研究論文。1995年獲得國家杰出青年科學(xué)基金的資助，1996年獲香港求是基金會(huì)“杰出青年學(xué)者獎(jiǎng)”。

經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑在生物體的胚胎發(fā)育和一些疾病發(fā)生的過程中都發(fā)揮了十分重要的作用。經(jīng)典Wnt信號(hào)通過調(diào)節(jié)β-catenin-LEF1/TCFs轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的形成而影響下游基因的表達(dá)變化，因此發(fā)揮各種生物學(xué)功能。而經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑也受到多種分子和信號(hào)途徑的調(diào)節(jié)。其中TAK1-NLK非典型MAPK激酶途徑就是通過抑制β-catenin-LEF1/TCFs轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的功能而影響Wnt信號(hào)途徑在細(xì)胞分化和發(fā)育等中的功能。TAK1和NLK分別為MAPK途徑家族的MAPKKK和MAPK分子，到目前為止，對(duì)于TAK1-NLK途徑中的激酶間信號(hào)的傳遞方式還不清楚。盡管TAK1能夠激活NLK分子的激酶活性，但是TAK1和NLK之間并沒有直接的相互作用，暗示TAK1與NLK分子間的信號(hào)傳遞可能依賴第三分子的幫助。

在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)，TAK1的一個(gè)結(jié)合蛋白質(zhì)“TAB2”能夠直接并特異性地結(jié)合NLK。TAB2結(jié)合NLK的區(qū)間處于TAB2分子的中間區(qū)域，而利用其C端區(qū)域結(jié)合TAK1分子。通過這樣的結(jié)合方式，TAB2可以作為腳手架蛋白質(zhì)與TAK1和NLK形成復(fù)合物，引起TAK1和NLK之間的一種間接的相互作用。TAB2通過介導(dǎo)這兩種蛋白激酶的相互作用而促進(jìn)了TAK1對(duì)NLK的激活，并導(dǎo)致NLK底物L(fēng)EF1/TCFs分子的磷酸化而抑制其轉(zhuǎn)錄活性。因此TAB2作為腳手架蛋白質(zhì)參與了TAK1-NLK激酶途徑的信號(hào)傳遞，對(duì)經(jīng)典Wnt信號(hào)發(fā)揮抑制作用。重要的是，當(dāng)突變TAB2導(dǎo)致降低TAB2與NLK的結(jié)合后，上述TAB2對(duì)TAK1-NLK途徑的促進(jìn)作用及對(duì)經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑的抑制功能都大大削弱。

這個(gè)研究充分的證明了TAB2作為腳手架蛋白質(zhì)在TAK1-NLK途徑抑制經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑中的功能。在此基礎(chǔ)之上，研究人員還看到經(jīng)典Wnt信號(hào)也可以隨著刺激時(shí)間的增長(zhǎng)而增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)TAK1-TAB2-NLK復(fù)合物的形成，暗示經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑在引起自身信號(hào)激活的同時(shí)可能激活TAK1-NLK途徑，用這種方式來抑制過度激活的信號(hào)而達(dá)到反饋抑制調(diào)節(jié)的功能。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)揭示了TAB2作為腳手架蛋白質(zhì)在TAK1-NLK途徑中的功能，發(fā)現(xiàn)了TAK1對(duì)NLK激活過程中的分子機(jī)制，并增進(jìn)了對(duì)經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑的信號(hào)激活和調(diào)節(jié)方式的理解。