IF=43.474！Immunity｜宋威團隊揭示癌癥惡液質的致病機理：腸道-腎臟免疫軸和尿酸代謝

日期：2022-10-17 14:17:18

癌癥惡液質（cancer cachexia）或腫瘤誘導的宿主消耗（host wasting）常見于多種癌癥，如胰腺癌，胃癌，肺癌，結直腸癌等，是癌癥患者死亡的重要原因之一，超過60%的癌癥病人受惡液質的影響。癌癥惡液質伴隨著患者肌肉和脂肪組織導致的體重持續降低、高血糖和高死亡率(Argiles et al., 2014)。因其發病機理不明，目前缺乏有效的治療手段，因此癌癥惡液質也被評為“人類最后的疾病”(Lok, 2015)。

以往利用不同的小鼠腫瘤模型，研究人員發現惡性腫瘤可通過分泌蛋白，如IL-6、TNF-a、Activin A、LIF等，促進宿主消耗(Baracos et al., 2018)。然而這些研究通常在無特定病原微生物（SPF）條件下完成，因此忽視了環境中微生物如細菌、真菌、病毒等以及宿主免疫反應的作用。

而微生物與宿主之間的相互作用（microbe-host interaction）參與宿主機體多種生理進程以及多種疾病的發生(Cani, 2017)。與小鼠模型不同，在研究過程中，果蠅直接與外界空氣和微生物直接接觸。并且作為進化上保守的模式生物，果蠅近年來逐漸成為研究腫瘤誘導宿主消耗的理想模型。通過在果蠅體內誘導惡性腫瘤或者移植外源腫瘤，可完整的模擬癌癥惡液質的表型，如脂肪流失和肌肉萎縮，高血糖以及高死亡率等(Figueroa-Clarevega and Bilder, 2015; Kwon et al., 2015)。

利用果蠅惡液質模型，研究人員鑒定了一系列腫瘤分泌蛋白，如ImpL2、Pvf1和Upd3等，分別通過insulin、MEK和Jak/Stat信號通路來遠程破壞宿主器官代謝平衡，造成宿主消耗(Ding et al., 2021; Kwon et al., 2015; Lodge et al., 2021; Song et al., 2019)。

2022年8月26日，武漢大學免疫與代謝前沿科學中心/中南醫院醫學研究院/泰康生命醫學中心的宋威課題組在《Immunity》雜志上發表題為"Renal NF-kB activation impairs uric acid homeostasis to promote tumor-associated mortality independent of wasting"的研究論文。

該研究通過在果蠅腸道中過表達活化的轉錄因子yki^3SA(人體YAP1同源物)，誘導腸道干細胞過度增殖形成腸道惡性腫瘤。在該研究中，研究人員首先發現yki^3SA腸道腫瘤果蠅體內細菌和真菌與對照組相比呈指數增加，同時呈現出系統免疫的過度活化，主要是介導革蘭氏陰性細菌免疫應答的IMD-NF-κB，而非Toll-NF-κB信號活化。利用抗生素處理和無菌果蠅的方法，抑制yki^3SA果蠅體內細菌增殖和系統IMD-NF-κB活化，延長荷瘤果蠅的壽命。遺傳學上回復腸道PGRP-SC2（在本研究中被鑒定為一種全新的具有廣譜抗菌功能的分泌型酰胺酶）表達也可以在不影響腸道腫瘤的前提下抑制細菌增殖和IMD-NF-κB活化、延長果蠅壽命。

研究人員進一步發現只有抑制yki^3SA果蠅馬氏管中的IMD-NF-κB通路，而不是傳統認為的肌肉、脂肪和大腦組織，可以有效緩解yki^3SA荷瘤果蠅的死亡率。結合轉錄組學、代謝組學和單細胞測序分析，發現yki^3SA荷瘤果蠅的馬氏管中IMD-NF-κB活化可以造成尿酸堆積、促進機體死亡；喂食別嘌呤醇（Allopurinol）抑制尿酸合成或在馬氏管中特異阻斷IMD-NF-κB通路可有效緩解yki^3SA荷瘤果蠅的尿酸堆積，并延長壽命。之前課題組發現一種重要的腫瘤分泌蛋白ImpL2，也可以部分通過腎臟尿酸代謝導致機體死亡（圖1）。重要的是，大規模的人群隊列研究也發現高血尿酸（>400 mM）是多種癌癥患者死亡率的重要獨立風險因子(Shin et al., 2006; Strasak et al., 2007)。

▲圖1

總之，該研究發現環境微生物、腸道細菌、腎臟IMD-NF-κB免疫反應和尿酸代謝是惡性腫瘤導致機體死亡的重要因素，且獨立于目前已知的腫瘤相關的機體消耗，為深入理解腫瘤-宿主互作、實現荷瘤生存提供了新的角度。

參考文獻

Argiles, J.M., Busquets, S., Stemmler, B., and Lopez-Soriano, F.J. (2014). Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nature reviews Cancer 14, 754-762.

Baracos, V.E., Martin, L., Korc, M., Guttridge, D.C., and Fearon, K.C.H. (2018). Cancer-associated cachexia. Nat Rev Dis Primers 4, 17105.
Cani, P.D. (2017). Gut microbiota - at the intersection of everything? Nat Rev Gastroenterol Hepatol 14, 321-322.
Ding, G., Xiang, X., Hu, Y., Xiao, G., Chen, Y., Binari, R., Comjean, A., Li, J., Rushworth, E., Fu, Z., et al. (2021). Coordination of tumor growth and host wasting by tumor-derived Upd3. Cell reports 36.
Figueroa-Clarevega, A., and Bilder, D. (2015). Malignant Drosophila tumors interrupt insulin signaling to induce cachexia-like wasting. Dev Cell 33, 47-55.
Kwon, Y., Song, W., Droujinine, Ilia A., Hu, Y., Asara, John M., and Perrimon, N. (2015). Systemic Organ Wasting Induced by Localized Expression of the Secreted Insulin/IGF Antagonist ImpL2. Developmental Cell 33, 36-46.
Lodge, W., Zavortink, M., Golenkina, S., Froldi, F., Dark, C., Cheung, S., Parker, B.L., Blazev, R., Bakopoulos, D., Christie, E.L., et al. (2021). Tumor-derived MMPs regulate cachexia in a Drosophila cancer model. Dev Cell 56, 2664-2680 e2666.
Lok, C. (2015). Cachexia: The last illness. Nature 528, 182-183.
Shin, H.S., Lee, H.R., Lee, D.C., Shim, J.Y., Cho, K.H., and Suh, S.Y. (2006). Uric acid as a prognostic factor for survival time: a prospective cohort study of terminally ill cancer patients. J Pain Symptom Manage 31, 493-501.
Song, W., Kir, S., Hong, S., Hu, Y., Wang, X., Binari, R., Tang, H.W., Chung, V., Banks, A.S., Spiegelman, B., et al. (2019). Tumor-Derived Ligands Trigger Tumor Growth and Host Wasting via Differential MEK Activation. Dev Cell 48, 277-286 e276.
Strasak, A.M., Rapp, K., Hilbe, W., Oberaigner, W., Ruttmann, E., Concin, H., Diem, G., Pfeiffer, K.P., Ulmer, H., Vhm, et al. (2007). Serum uric acid and risk of cancer mortality in a large prospective male cohort. Cancer Causes Control 18, 1021-1029.