PNAS:癌癥發生擴散的“最佳突破點”
日期:2017-02-23 08:54:35
癌細胞為了轉移,必須先從腫瘤和圍繞其周圍的細胞外基質(ECM)中脫離出來,要做到這一點,癌細胞需要將其細胞拉長成魚雷形狀。來自賓夕法尼亞大學,Wistar研究所的研究人員在最新研究中發現在這些細胞和ECM之間施加的物理力可以驅動這種形狀變化,這表明靶向ECM韌性的藥物可以用于預防癌癥轉移。
這一研究成果公布在《美國國家科學院院刊》(PNAS)雜志上。
腫瘤周圍的細胞和組織被統稱為腫瘤微環境(tumor microenvironment,TME),這種環境與癌癥的發生、生長和擴張有密切的關系。細胞外基質(extracellular matrix,ECM)也是其中的一部分,此前的研究表明癌細胞從原發性腫瘤中發生轉移時,需要形成暫時的侵襲性偽足來突破腫瘤周圍的ECM的結締組織,就像是突破一張堅韌的網一樣。
在最新這篇文章中,賓夕法尼亞大學的Vivek Shenoy教授領導的研究組詳細描述了癌細胞和周圍ECM的反饋機制,解釋了如何癌細胞如何突破ECM中的膠原纖維,“我們發現的就是導致癌細胞表型發生變化的機械因素,這是第一次定量分析癌細胞從腫瘤侵入時的形狀,“Shenoy說。
研究人員提出假設,認為這種相互作用的關鍵因素是在ECM的韌性網中找到一個“最佳突破點”。
“腫瘤中的細胞具有粘性,如果沒有ECM上的膠原纖維拉動這些細胞,就無法打斷它們之間的粘附。但是如果ECM粘性太強,牽扯力太大,基質中的孔洞就會變得太窄,癌細胞無法突破出來,”Shenoy說。
研究人員利用計算機模擬這些相互作用,再在實驗室進行匹配實驗,看看結果是否有效。“我們利用嵌入膠原基質中的黑色素腫瘤作為3D模型,體外模擬癌細胞離開原發腫瘤 ,侵襲其它組織時在體內發生的事件。我們的觀察結果與計算機模型完全匹配,也補充了部分內容。這項研究從機械生物學的角度再次證明了腫瘤微環境對協調癌細胞的命運,決定預后,以及治療療效具有關鍵的影響,”文章的另外一位作者Ashani Weeraratna說。
癌癥機械生物學也將為癌癥的診斷和潛在治療提供新的信息。未來也許通過觀察腫瘤外的變化,就能了解癌細胞是否會擴散。
2015年范德堡大學的研究人員在美國細胞生物學學會(ASCB)年會上提出,細胞外基質 (ECM)能幫助腫瘤細胞轉移,“為癌細胞遷移搭建了一條穿過細胞外基質的高速公路”。
利用共焦成像技術,這組研究人員觀察到了CAFs將纖維連接蛋白重新排列成為平行束,而不是一般在ECM中看到的典型密集網格形狀。他們將癌細胞平鋪在源自CAFs的細胞外基質上,同時也將癌細胞平鋪在正常成纖維細胞來源的細胞外基質上作為對照,結果發現癌細胞能更容易的通過了CAFs鋪成的軌道。而且研究人員也發現CAFs與正常成纖維細胞在GTPase Ras活性上的區別,而后者參與了細胞移動,也參與了細胞如何從馬達蛋白肌球蛋白II中獲得能量的過程。