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CRISPR-Cas9新進(jìn)展

日期:2017-02-23 08:54:02

 因在CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)方面獲得重大突破而聲名鵲起的Jennifer Doudna雖然在CRISPR專利案中暫時(shí)失利(CRISPR專利最新消息:張鋒贏了),但研究組成果不斷,繼去年年底開發(fā)了兩套新型的CRISPR-Cas基因編輯系統(tǒng),命名為CRISPR-CasX CRISPR-CasY之后,最近又在小鼠大腦中完成了有效的基因組編輯,為CRISPR-Cas9在神經(jīng)細(xì)胞疾病中的應(yīng)用再添一把火。

 

這項(xiàng)最新研究公布在213日的Nature Biotechnology雜志上。

 

Cas9是一種由RNA導(dǎo)向的DNA結(jié)合和切割蛋白,能用于多種生物中,進(jìn)行基因和非編碼遺傳元件的編輯修飾。目前Cas9介導(dǎo)的基因組編輯技術(shù)已經(jīng)被應(yīng)用到了眼、耳、肝和肌肉相關(guān)疾病的治療中,但是組織特異性傳遞不理想依然是一個(gè)問題,這主要是因?yàn)閹追矫娴脑颍缰苯诱系交蚪MDNA上,由細(xì)菌Cas9蛋白在編輯細(xì)胞中的持續(xù)表達(dá)引起的免疫應(yīng)答和脫靶編輯。

 

一種解決方法就是利用非遺傳編碼,預(yù)組裝和短壽命的Cas9核糖核蛋白(RNP)復(fù)合物,在最新這篇文章中,研究人員為了檢測體內(nèi)Cas9 RNP的活性,首先對(duì)Ai9 tdTomato小鼠進(jìn)行了改進(jìn),這種報(bào)告小鼠模型能提供位點(diǎn)特異性基因組編輯的高通量和定量序列讀取,這種位點(diǎn)特異性基因組能令基因修飾細(xì)胞中的紅色熒光蛋白獲得功能信號(hào)。

 

研究人員研發(fā)出了一種單導(dǎo)向sgRNA,他們將其稱為 sgRNAtdTom sgRNAtdTom能去除終止盒,激活細(xì)胞中的tdTomato表達(dá)。之后他們利用這種sgRNAtdTom RNP復(fù)合物對(duì)神經(jīng)祖細(xì)胞(NPC)進(jìn)行核轉(zhuǎn)染后,通過顯微鏡和流式細(xì)胞術(shù)分析,研究人員觀察到了一種RNP劑量依賴性激活,同時(shí)基因位點(diǎn)的NGS序列分析也表明Cas9 RNP誘導(dǎo)出現(xiàn)了插入或者缺失突變。

 

這些一系列的研究發(fā)現(xiàn)表明盡管tdTomato+細(xì)胞的數(shù)目低于報(bào)道過的RNP總基因編輯數(shù)量,但是tdTomato小鼠可以用于肉眼檢測Cas9 RNP基因組編輯,并且可以在體內(nèi)觀察到編輯細(xì)胞。

 

通過這項(xiàng)研究,Doudna等人證實(shí)了在成體小鼠海馬,紋狀體和皮層中注射Cas9核糖核蛋白(RNP)復(fù)合物,能完成小鼠大腦的有絲分裂后神經(jīng)元的基因編輯,而且多個(gè)SV40核定位序列的Cas9編輯能將體內(nèi)神經(jīng)元編輯的效率提高十倍。

 

作者表示,這些研究成果證明了Cas9 RNP介導(dǎo)的神經(jīng)祖細(xì)胞基因組編輯可以用于體外,以及體內(nèi)多個(gè)不同的大腦區(qū)域,雖然目前還不清楚4×NLS-Cas9-2×NLS RNP體內(nèi)親神經(jīng)性(neurotropism)的具體機(jī)制,但是這可以用于神經(jīng)元特異性靶向。由此說明這一技術(shù)未來可以用于治療不同神經(jīng)元的遺傳神經(jīng)系統(tǒng)疾病,糾正或滅活大腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在遺傳因素。此外,研究也表明功能性Cas9 RNP可以以以非遺傳編碼方式,有效,精確和安全的遞送到成體動(dòng)物大腦的神經(jīng)元上,解決了前文提出的問題,有助于未來利用Cas9-RNP復(fù)合物治療神經(jīng)性疾病,以及用于一般的組織特異性基因編輯。

 

Doudna致力于探討了CRISPR-Cas9在各方面的應(yīng)用,此前她也曾在Cell上發(fā)表綜述,指出CRISPR-Cas9在醫(yī)療領(lǐng)域有著廣闊的前景,可以用來矯正致病突變,治療人類疾病。研究者們也在嘗試用這一技術(shù)操縱生態(tài)群體,比如根據(jù)毒力或者抗性基因殺死相應(yīng)的細(xì)菌、快速改變種群性狀、控制入侵物種、改良主要農(nóng)作物等等。這一技術(shù)將帶領(lǐng)生物學(xué)研究進(jìn)入一個(gè)新的時(shí)代。

 


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