廈門大學生科院的韓家淮教授研究組一直致力于程序性細胞壞死（Necroptosis）的研究，近期其研究組揭示了活性氧簇（ROS）促進程序性細胞壞死的新分子機制，指出ROS能通過直接特異地氧化受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸激酶1（RIP1）上的三個關鍵的半胱氨酸，進而特異地增強RIP1在S161上的自磷酸化，從而促進壞死小體的形成和程序性細胞壞死的發生。

這一研究成果公布在2月8日的Nature Communications雜志上，文章的通訊作者是韓家淮（Jiahuai Han）教授，第一作者為張熒熒（Yingying Zhang）和蘇晟（Sheng Sean Su）。韓教授韓家淮教授是先天性免疫信號傳導領域的世界知名學者，在世界上率先發現p38信號通路，并在該領域一直保持世界領先地位。

程序性細胞壞死（Necroptosis）是最近幾年在細胞死亡領域的研究熱點，越來越多的實驗證據表明這種高度受調控的細胞死亡方式與機體先天免疫反應、炎癥相關疾病的發生發展等關系密切，比如細菌和病毒感染，或者動脈粥樣硬化等無菌損傷導致的炎性病變。韓家淮教授在細胞死亡領域做出了許多重要的原創性研究發現，包括關鍵開關分子RIP3介導細胞程序性壞死和效應分子MLKL作用機制等。

雖然關于程序性細胞壞死的機制研究被頻繁報道，但仍然有許多重要的科學問題尚未解決。其中，線粒體ROS在程序性細胞壞死中的作用和分子機制，是近20年內該領域一個長期存在且有爭議的問題。另一個長期存在的問題是，RIP1作為程序性壞死通路上的核心蛋白，它的激酶活性是行使功能所必需的，但是RIP1的激酶活性在程序性細胞壞死中起了什么樣的作用仍然未知。

在這篇文章中，研究人員發現這兩個科學問題是相關聯的。研究人員利用質譜技術首次證實，RIP1通過其上的三個關鍵的半胱氨酸（C257，C268和C586）直接接受ROS的氧化調控，進而增強激酶活性，發生第161位絲氨酸（S161）的自磷酸化。他們證實了RIP1的激酶活性在程序性細胞壞死中的主要功能是自磷酸化S161，且S161就是人們長期尋找的RIP1上與壞死相關的功能性磷酸化位點。壞死小體的形成是程序性細胞壞死發生的必要復合物，而S161的磷酸化是RIP1有效募集RIP3形成有功能的壞死小體所必需的。由于ROS的產生依賴于壞死小體里的RIP3的功能，因此ROS介導了程序性壞死通路里的正反饋調控。

這項研究闡明了ROS促進程序性細胞壞死的分子機制，回答了領域內長期存在的兩個科學問題，對全面解析程序性壞死機制并協助疾病治療具有重要意義。

程序性細胞壞死與多種疾病有關，比如癌癥，來自蘇黎世兒童醫院的研究人員就找到一種方法通過程序性壞死來殺死耐藥白血病細胞。研究揭示可以在人類ALL細胞中激活程序性壞死。這使得能夠殺死對現有化療藥物幾乎沒有反應的白血病細胞。RIP1激酶主要負責調控程序性壞死。它控制了支配細胞生死的分子開關點。研究人員鑒別出了幾種叫做“SMAC類似物”的物質，可通過制止抑制RIP1來激活該酶。

在細胞中同時激活凋亡和程序性壞死可導致強有力的抗白血病效應。 SMAC類似物有著巨大的潛力清除患者體內對已建立的化療藥物不敏感的白血病細胞。它們實際上是一把雙刃劍：通過程序性壞死殺死了阻止凋亡的細胞。研究人員現正在尋找合適的生物標記物來鑒別在臨床試驗中有可能從SMAC類似物治療中受益的患者。