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Your Good Partner in Biology Research

p53研究新成果

日期:2017-01-06 09:25:24

 13日,在《PNAS》發表的一項研究中,來自南京大學模式動物研究所、江西中醫學院和美國弗吉尼亞大學等處的研究人員證實,在小鼠胚胎發育過程中,p53通路參與細胞的競爭。

 

這項研究的通訊作者是南京大學模式動物研究所的劉耕(Geng Liu)博士。劉耕博士早年畢業于武漢大學生物化學專業,1999年獲美國德克薩斯大學基因與發育博士學位,并在美國M.D.Anderson癌癥中心進行博士后工作,2006年加入南京大學模式動物研究所,其實驗室主要運用和通過遺傳學及細胞生物學等多種手段與模式研究腫瘤抑制基因p53的作用機制及其和負向調節因子Mdm2的相互作用。去年,劉耕博士帶領的研究小組證實,髓系中的p53調控炎癥微環境,抑制了腸腫瘤發生與侵襲。這一研究發現發布在20161022日的《Cell Reports》雜志上。

 

p53蛋白,在小鼠中是由Trp53基因編碼,在人類中是由TP53基因編碼,被視為基因組的守護者。作為一個重要的抑癌基因,p53基因突變存在于大約一半的人類腫瘤中。p53的主要作用是作為一種轉錄因子,在急性應激條件下能夠觸發細胞周期阻滯、細胞凋亡和衰老。簡而言之,p53可作為一個傳感器,整合細胞接觸的壓力信號,然后決定細胞的命運:生存還是死亡。

 

由于p53基因對于決定細胞最終命運的重要性,它的活動必須受到嚴格調控。經過多年的研究,我們已經了解到,翻譯后調控機制對于調節p53的活化,起著主導作用。在所有的調控因子當中,小鼠MDM2MDM4是兩個重要的負調節因子,使p53的活性在生理條件下保持一個非常低的水平。MDM2的作用是作為一個E3泛素連接酶,負責p53降解,而MDM4——MDM2的同系物,似乎通過掩蓋p53的轉錄激活結構域,而抑制p53MDM2MDM4缺失,都會導致小鼠的胚胎致死,這可能通過p53的共同缺失而得以修復。應激反應,如輻射和癌基因的異常激活,能夠緩解MDM2MDM4p53蛋白的抑制,從而導致強大的p53活化和隨后的細胞周期阻滯或凋亡。除了急性壓力——導致強大的p53活化,生物體也連續暴露在低應力,包括氧化應激、內質網應激、炎癥、復制誘導的DNA損傷,以及其他壓力,這可能會導致不同的p53活性的誘導。然而,一個細胞如何響應低水平的p53活性,還不是很清楚。

 

組織適應度(fitness)取決于不適合細胞的消除。與生長停滯或凋亡細胞的經典自主反應形成對比,一個非細胞的自主機制——稱為細胞的競爭,首先在Drosophila發現——可根據細胞與其周圍細胞的相對“適應度”,決定細胞是生存還是被淘汰。因此,在競爭激烈的環境中,有生活力但適應度不好的細胞可能會被淘汰,以確保組織和生物體的總體適應度。

 

在這項研究中,研究人員在小鼠中使用了一種Mdm2MDM4單倍劑量不足的方法,來模擬體內的輕度p53激活。有趣的是,雖然MDM2 + /−MDM4 + /−雙重雜合子小鼠表現出正常的胚胎發育,在胚胎發育過程中MDM2 + /−MDM4 + /−雙重雜合子細胞在基因拼接胚胎中勝出,在那里它們被野生型細胞包圍。

 

p53的一個副本被刪除時,這種效應被解除,從而表明“MDM2 + /−MDM4 + /−雙雜合細胞的“不健康”表型是由輕度增加的p53活性介導的。因此,該研究發現,不是以一種細胞自主性的方式誘導細胞周期阻滯和凋亡,而是在哺乳動物胚胎發育過程中溫和的p53活性有助于非細胞自主的細胞競爭,以確保機體的健康。

 


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