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Your Good Partner in Biology Research

諾獎得主同期兩篇Nature提出細胞鉀離子通道的新見解

日期:2016-12-27 13:21:25

 美國洛克菲勒大學Roderick MacKinnon分子神經生物學和生物物理學實驗室的一項新研究,首次確定了一個離子通道的完整結構,該離子通道對于“通過以極快速度將鉀離子發出細胞的細胞電信號傳送”起著重要的作用。

 

通過進一步揭示該分子是如何工作的,這項研究對于細胞內的膜和過程之間的聯系,提供更深入的了解,包括電信號的鈣調節,這對于肌肉收縮和神經活動是至關重要的。相關研究結果以兩篇論文的形式發表在1214日的《Nature》雜志。

 

鉀通道既能調節電脈沖的發生,又能在脈沖產生后終止它們。一個這樣的鉀離子通道,稱為BK或“大鉀離子”通道,傳導離子的水平是其他鉀通道 20倍。為此,BK響應兩個聯系在一起的獨立的觸發器——對細胞膜和鈣水平的電活動。

 

BK發生故障時,細胞會變得不太活躍,因為它們不能關掉電脈沖。這有助于高血壓等疾病,一種遺傳形式的哮喘,以及膀胱過度活動癥,其中平滑肌血管系統、氣道,或膀胱是過度活躍的。

 

不需要晶體

 

大約15年前,MacKinnon開始嘗試找到這個通道的結構,包括隧道般的孔隙,離子通過它,但新的成像技術才剛剛使這一切成為可能。這是因為幾十年來,科學家通常要用蛋白質分子生出晶體,才能確定它們的結構.。然而,往往是大的蛋白質,BK不合作,科學家們不能夠把它變成晶體。

 

然而,多虧了最近開發的一種方法——稱為低溫電子顯微鏡,MacKinnon這樣的研究人員不再需要結晶體。相反,他們可以在冰中凍結分子。運用安裝在Evelyn Gruss Lipper Cryo-Electron Microscopy Resource Center的先進設備,MacKinnon與副研究員Xiao Tao和博士后Richard Hite創建了BK內原子排列的一個三維重構。原子尺度的分子結構有助于解釋BK如何能吐出這么多的鉀離子通道——與其他離子通道相比。

 

分子秘密

 

Tao說:“在BK內的孔隙比其他鉀通道寬得多。事實上,它形成了一個寬的漏斗,打開了細胞的內部。漏斗表面有負電荷,吸引細胞內帶正電的鉀離子向毛孔方向移動。”

 

為了使鉀流通過BK,通道的孔隙必須打開,這樣來應對兩個觸發器:鈣,對細胞信號轉導非常重要的另一個離子;跨細胞膜的一個電壓變化,當細胞產生一個電脈沖時會發生。

 

結合鈣離子后,信道會壓縮本身,改變形狀,以這樣一種方式,其一片片地向外拉,并且孔隙擴大。

 

雖然研究人員不能直接觀察該通道是如何響應電壓變化的,但是該結構對于解釋這一開放機制確實提高了一些線索。研究人員說,對鈣和電壓的敏感性,最有可能使通道微調其響應。

 

Hite說:“研究人員一直期待能通過開發某種藥物激活BK,來治療一些疾病,但至今沒有成功。有了BK的原子的結構,我們現在就有一個地圖來指導這些工作,幫助我們了解該通道的哪些部分可能是最有效靶定的。”

 

MacKinnon作博士后時開始研究這個通道的功能特性。MacKinnon說:“BK是研究的第一個鉀通道,所以,最后觀察到了它的分子結構,這是非常令人滿意的。”MacKinnon是洛克菲勒大學教授、霍華德休斯醫學研究所研究員,并在2003年獲得了諾貝爾化學獎。

 


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