德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員開(kāi)發(fā)出了一種創(chuàng)新的化學(xué)-遺傳學(xué)檢測(cè)方法監(jiān)測(cè)了一種十分重要的酶家族的不同成員酶活性，確定了這三種蛋白靶向和改變的蛋白。并且在乳腺癌細(xì)胞中證實(shí)改變一些基因開(kāi)啟和關(guān)閉的方式，有可能改變了細(xì)胞的生物學(xué)。

這一研究成果公布在Science雜志上，領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心W. Lee Kraus博士。

上世紀(jì)80年代薩塞克斯大學(xué)的Sydney Shall教授首次確定了一種稱作聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶-1（poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1）的酶是DNA損傷的感受器。此后的研究證實(shí)PARP-1是存在于真核細(xì)胞中催化聚ADP核糖化的細(xì)胞核酶，它參與的聚ADP核糖化是真核細(xì)胞中蛋白質(zhì)翻譯后的重要修飾方式之一。PARP在DNA修復(fù)和細(xì)胞凋亡中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

近年來(lái)，PARP抑制藥物作為潛在的癌癥療法獲得了極大的關(guān)注。2014年，FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)PARP抑制劑用于治療某些卵巢癌，當(dāng)前約有140項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在調(diào)查這些藥物對(duì)不同癌癥類型的影響。不過(guò)Kraus博士表示，到目前為止，大多數(shù)研究都只是在檢測(cè)PARP抑制劑對(duì)DNA修復(fù)及維持基因組完整性方面的影響。

在這項(xiàng)研究中，研究人員開(kāi)發(fā)出了一種創(chuàng)新的化學(xué)-遺傳學(xué)檢測(cè)方法監(jiān)測(cè)了三種不同的PARP家族成員的酶活性，確定了這三種蛋白靶向和改變的蛋白。然后他們將焦點(diǎn)放在了一種叫做負(fù)延伸因子（NELF）的蛋白質(zhì)復(fù)合物上，NELF是PARP蛋白家族成員PARP-1的一個(gè)靶標(biāo)。NELF參與了細(xì)胞控制基因活性的一個(gè)重要過(guò)程——轉(zhuǎn)錄調(diào)控。這項(xiàng)研究證實(shí)在乳腺癌細(xì)胞中PARP-1改變NELF，改變了一些基因開(kāi)啟和關(guān)閉的方式，這有可能改變了細(xì)胞的生物學(xué)。

人們往往認(rèn)為PARP抑制劑只是通過(guò)阻斷DNA修復(fù)來(lái)發(fā)揮作用，但這項(xiàng)研究表明，PARPs還在基因調(diào)控和RNA合成中起關(guān)鍵作用，盡管基因調(diào)控和RNA合成不同于DNA修復(fù)，當(dāng)它們受到抑制或發(fā)生改變時(shí)也可以致命。

PARPs還在炎癥及心血管疾病中起重要作用，來(lái)自動(dòng)物模型的一些有力證據(jù)將PARP抑制劑與改善兩種疾病的結(jié)局聯(lián)系在一起。通過(guò)發(fā)現(xiàn)PARPs生物學(xué)的一個(gè)新方面，研究人員擴(kuò)展了對(duì)這些蛋白質(zhì)功能的認(rèn)識(shí)。這一研究結(jié)果為超越DNA修復(fù)利用PARP抑制劑來(lái)治療癌癥和其他的疾病打開(kāi)了新途徑。

此外，來(lái)自英國(guó)蘇塞克斯大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這一家族成員：PARP3有助于促進(jìn)DNA修復(fù)。研究人員認(rèn)為，這是了解“DNA斷裂如何被檢測(cè)、用信號(hào)表示、并得以修復(fù)”的一個(gè)重要步驟，在未來(lái)這可能使得科學(xué)家能夠開(kāi)發(fā)出某種藥物，更好地靶定某些癌癥。

有研究表明，PARP3酶參與DNA的修復(fù)過(guò)程，并有助于保持遺傳代碼的完整性，但直到現(xiàn)在，由這種酶引發(fā)的精確的DNA修復(fù)激活機(jī)制，還不清楚。運(yùn)用多學(xué)科的專業(yè)知識(shí)，蘇塞克斯大學(xué)的科學(xué)家們已經(jīng)確定了參與激活DNA修復(fù)過(guò)程的具體步驟。當(dāng)PARP3酶定位于DNA損傷的一個(gè)特定位點(diǎn)時(shí)，它用一個(gè)分子信號(hào)來(lái)表示受損的DNA。