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干細胞要想健健康康 端粒長度就必須剛剛好

日期:2016-12-07 08:48:09

 端粒是染色體末端的保護結構,自從研究人員將“端粒的縮短”與“衰老和疾病”聯系在一起以來,科學家們一直都致力于理解控制端粒長度的因素。現在,美國Salk研究所的科學家們已經發現,干細胞中端粒延伸和修剪之間的平衡,可導致端粒不太短,也不太長,但長度剛剛好。

 

這一研究結果發表在2016125日的《Nature Structural & Molecular Biology》雜志,加深了我們對干細胞生物學的理解,并可能有助于推進干細胞治療,尤其是與衰老和再生醫學相關的療法。

 

本文資深作者、Salk研究所分子和細胞生物學實驗室的Jan Karlseder教授說:“這項工作表明,端粒的最佳長度是一個被仔細調節的范圍,介于兩個極端之間。眾所周知,非常短的端粒會對細胞造成傷害。但完全出乎意料的是,我們發現,當端粒很長的時候,也會有破壞性。”

 

端粒是在每個染色體末端的DNA重復延伸,其長度可以通過一種叫做端粒酶的酶而得以增加。我們的細胞機器,可導致細胞在每次復制它們的DNA和分裂時,端粒一點點的被截短。端粒隨著時間的推移而變短,染色體本身也容易受到損傷。最終細胞死亡。唯一的例外是干細胞,其利用端粒酶來重建它們的端粒,使它們保持分裂并分化為幾乎任何類型細胞的能力,稱為多能性。這些特性使得干細胞成為再生療法的有前途的工具,來對抗與年齡有關的細胞損傷和疾病。

 

本文第一作者、Salk研究助理Teresa Rivera說:“在我們的實驗中,限制端粒長度會損害干細胞的多能性,甚至導致干細胞死亡。因此,我們想知道,增加端粒長度是否能夠增加多能性。令人驚訝的是,我們發現,過度拉長的端粒更加脆弱,并積累DNA損傷。”

 

KarlsederRivera和同事們首先在實驗室培養的人類胚胎干細胞株(ESCs)中研究端粒的維護。使用分子技術,他們改變了端粒酶活性。不足為奇的是,具有太少端粒酶的細胞有很短的端粒,并最終細胞死亡。相反地,有增強端粒酶水平的細胞有很長的端粒。但是,這些細胞不是茁壯成長,而是它們的端粒產生了不穩定性。

 

Karlseder說:“我們驚訝地發現,迫使細胞產生很長的端粒,可引發端粒的脆弱性,從而導致引發癌癥。這些實驗向普遍接受的概念提出了疑問:人為地增加端粒可以延長生命或改善有機體的健康嗎?”

 

該團隊發現,很長的端粒可激活由一對蛋白質(稱為XRCC3Nbs1)控制的修剪機制。實驗室的實驗表明,這些蛋白在胚胎干細胞中的表達降低,可防止端粒修整,從而確認XRCC3Nbs1確實負責這項任務。

 

接下來,該研究小組觀察了誘導多能干細胞(iPSCs),它們是重編程回到干細胞狀態的分化細胞(如皮膚細胞)。iPSCs——因為可通過遺傳學手段與捐贈者匹配,并且容易獲得,因此成為干細胞療法常見和重要的工具。研究人員發現,iPSCs含有端粒修剪的標記,從而使它們的存在成為“一個細胞被成功地重編程”的一個有用衡量。

 

Rivera說:“干細胞重編程是一個重大的科學突破,但方法仍在完善中。了解端粒長度是如何被調節的,是實現干細胞治療和再生醫學前景的重要一步。”

 


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