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Nature發(fā)表重要衰老研究成果:胚胎基因再激活導(dǎo)致肌肉衰老

日期:2016-12-05 09:27:33

 發(fā)育基因和途徑嚴(yán)格調(diào)控著胚胎的發(fā)育。這個過程是由所謂的Hox基因強烈驅(qū)動的。現(xiàn)在,來自德國Leibniz老化研究所(FLI)的研究人員發(fā)現(xiàn),這些基因當(dāng)中的一個——Hoxa9,在老年時期被重新激活。這限制了肌肉干細(xì)胞的功能,因此,限制了骨骼肌的再生能力。具有諷刺意味的是,這些研究結(jié)果表明,控制胚胎發(fā)育過程的相同基因,也會損害老年人干細(xì)胞的功能性和再生。盡管如此,這個過程可以通過抑制Hoxa9表觀遺傳學(xué)激活的化合物而得以修復(fù);從而為衰老再生治療指出了新的靶點。這項研究結(jié)果發(fā)表在20161130日的《Nature》雜志上。

 

妊娠期胚胎的發(fā)育是生命中最復(fù)雜的一個過程。基因被強烈激活,發(fā)育學(xué)途徑必須通過一種高度精確和準(zhǔn)確定時的方式,完成這項工作。所謂的Hox基因在這一過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。雖然在整個生命過程成年組織中的干細(xì)胞仍然是可檢測的,但是出生后,它們只有很少是活躍的。然而現(xiàn)在,來自Leibniz老化研究所的研究人員證明,在老年期,在受損傷之后,一個這樣的Hox基因——Hoxa9,在小鼠的肌肉干細(xì)胞中是被強烈重新激活的;從而導(dǎo)致在骨骼肌再生能力下降。有趣的是,當(dāng)這種錯誤的基因激活被化學(xué)化合物抑制時,衰老小鼠的肌肉再生得以改善,從而提出了旨在改善老年肌肉再生的新療法。

 

衰老干細(xì)胞中胚胎基因的激活

 

目前這項研究最大的驚喜是,在老年人當(dāng)中,肌肉損傷后Hoxa9的激活會損害肌肉干細(xì)胞的功能——而不是提高它。本文共同通訊作者、FLI博士后Stefan Tümpel解釋說:“最初,Hoxa9誘導(dǎo)的發(fā)育途徑負(fù)責(zé)體軸的適當(dāng)發(fā)育,例如手指的發(fā)育。”Julia von Maltzahn博士在FLI帶領(lǐng)研究團隊致力于肌肉干細(xì)胞研究。她補充道:“干細(xì)胞的功能下降,可導(dǎo)致整個骨骼肌再生能力不可避免的下降。隨著年齡的增長,這可能會削弱損傷后的肌肉力量。”干細(xì)胞和組織老化的過程還沒有得以完全理解。人們已經(jīng)認(rèn)識到,控制胚胎發(fā)育的信號在老化的干細(xì)胞中被激活。然而,控制這些信號的調(diào)節(jié)基因還沒有在衰老過程中進行分析。FLI科學(xué)主任K. Lenhard Rudolph教授預(yù)期:“從進化的角度來看,Hox基因是非常老的。它們調(diào)節(jié)幾乎整個動物界的器官發(fā)育——從果蠅到人類。我們非常驚奇地發(fā)現(xiàn),這些基因的錯誤再激活可導(dǎo)致肌肉中的干細(xì)胞老化。這一發(fā)現(xiàn)將從根本上影響我們對于老化過程的理解。”

 

改變了的表觀遺傳應(yīng)激反應(yīng)

 

在一個胚胎中發(fā)育基因的激活,必須非常精確的定時,才能確保完美的組織形成和器官發(fā)育。這個脆弱的過程是由表觀基因組變化——即DNA的化學(xué)修飾——調(diào)節(jié)的。該研究小組與蘇黎世聯(lián)邦理工大學(xué)的Christian Feller博士和Ruedi Aebersold教授合作,應(yīng)用一種新的方法來識別損傷后發(fā)生在肌肉干細(xì)胞中的表觀遺傳學(xué)變化,作為Hox基因在老年時被重新激活的可能原因。Simon SchwörerFLI的博士生,也是論文的第一作者。他介紹說:“讓我們吃驚的是,老的肌肉干細(xì)胞沒有在非損傷肌肉中的靜止期表現(xiàn)出表觀基因組的錯誤激活。僅僅為了響應(yīng)肌肉損傷,干細(xì)胞顯示出異常的表觀遺傳應(yīng)激反應(yīng),這可導(dǎo)致DNA的開放,因此,導(dǎo)致發(fā)育途徑的活化。”

 

再生醫(yī)學(xué)

 

通過與耶拿大學(xué)醫(yī)院(UKJ)合作,K. Lenhard Rudolph教授計劃調(diào)查“胚胎基因的一個類似再激活,是否也會導(dǎo)致老年人的肌肉維持損失。”Nature雜志的研究證明,限制表觀基因組變化的醫(yī)學(xué)化合物,可提高老年小鼠的肌肉再生能力。到目前為止,這種方法的特異性太差,并且影響幾個細(xì)胞和組織中的基因修飾。因此,與“Jena Center for Soft Matters”( Anja Träger博士)的一項合作研究,想探討“通過納米顆粒誘導(dǎo),靶特異性地抑制肌肉干細(xì)胞中的Hox基因,是否是可行的?”如果是可行的,就足以提高肌肉的再生和維護。

 

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