Nature發布癌癥研究新發現:獨一無二的基因特征
日期:2016-12-02 09:00:36
Dana-farber癌癥研究所的研究人員發現了生殖細胞腫瘤睪丸癌發生過程中的一種獨特基因組變化,這解釋了為何絕大部分睪丸癌患者可以通過化療治愈,這對于其它實體腫瘤來說幾乎是不可能的。
這一研究成果公布在Nature雜志上,這有助于分析影響其它癌癥對化療手段的敏感性因素。
2016年美國預計睪丸癌新發病例約8,720個,其中大約380人死亡,因此這種疾病雖然比較罕見,但作為一種生殖細胞腫瘤,睪丸癌依然是中青年男性最常見的癌癥之一。而且這種疾病大多數腫瘤對化療高度敏感,即使是有發生轉移,超過80%的患者都能被治愈,但是也有不少患者出現化療抗性,其中大約10%發生轉移的癌癥患者最后死亡。
2009年,科學家首次發現與睪丸癌相關基因,他們發現分別位于5號、6號和12號染色體內的3個基因,無論哪一個發生變異,患睪丸癌的風險都會顯著增加。如果3個基因均變異,那么患睪丸癌的風險會高達健康男性的4倍。但目前研究集中在基因突變和染色體損傷,還沒有分析清楚哪些是與化療敏感性或者抗性有關的特殊突變。
Eliezer Van Allen領導的研究組與Broad研究院合作,研究人員全面分析睪丸癌關鍵基因組和分子特征,檢查了來自1997年至2014 年Dana-farber癌癥研究所49位患者的59個腫瘤樣品,并進行了全外顯子DNA測序,以及RNA轉錄分析。結果研究人員發現雖然突變基因是許多癌癥的主要誘導因素,“但我們沒有發現任何一個基因可以解釋的了睪丸癌的形成,”Sweeney說。
以前發現這種腫瘤的一大特征就是12號染色體其中一條臂上出現了多余的DNA拷貝,而最新這項研究指出,在基因組多區域出現了許多染色體變化:多出了一個父本等位基因,其它位置上又缺失了一個等位基因的拷貝,這種染色體損傷被稱為雜合體相應丟失(reciprocal loss of heterozygosity,RLOH,生物通譯)。
DNA拷貝的一得一失表明這種腫瘤的染色體發生復雜的改變,這是之前科學家們從未發現過的。“這種異常也許與生殖細胞腫瘤發展有關,導致它們對化療敏感,”Van Allen說,但具體的機制目前尚不清楚。
另外一項癌細胞特征就是這種化療敏感型生殖細胞腫瘤具有完整的p53基因拷貝。這個明星基因能編碼抑癌蛋白,將癌變細胞夾緊,不讓其形成腫瘤。許多癌癥都突變或者丟失了p53基因,表明它們失去了這一保護作用。
此外,研究人員還發現睪丸癌與其它類型癌癥不同,這種癌細胞能通過細胞凋亡進行自我毀滅,許多癌癥具有阻止細胞自我毀滅的能力,這項研究指出,大部分睪丸癌對化療易感,其原因在于這些癌細胞已經準備好了進行細胞凋亡,至于這是為什么,誰也不知道。
同時這項研究的第二部分,研究人員分析了五名產生耐藥性患者的13個腫瘤樣本,他們發現患者腫瘤中染色體異常增加,生殖細胞腫瘤也變得更為分化,不過目前科學家們還無法解釋這種現象。