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Nature子刊首次報(bào)道表觀(guān)遺傳與癌癥存活的關(guān)聯(lián):5hmC的又一關(guān)鍵作用

日期:2016-11-29 09:09:09

 美國(guó)達(dá)特茅斯學(xué)院Norris Cotton癌癥中心的研究人員利用先進(jìn)的分子生物學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,發(fā)現(xiàn)了兩種不同DNA修飾在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)組織中重要作用,其中一種特殊的修飾形式:5hmC,與癌癥患者存活率密切相關(guān)。

 

這一研究成果公布在1121Nature Communications雜志上,領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是達(dá)特茅斯學(xué)院Brock Christensen博士,他與其他同事打破了原有局限,通過(guò)對(duì)多個(gè)DNA修飾的分析,獲得了這一重要的發(fā)現(xiàn)。

 

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Glioblastoma ,GBM)是顱內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,有報(bào)道稱(chēng)占顱內(nèi)腫瘤的10.2%,僅次于星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤而居第二位。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤惡性程度高,術(shù)后易復(fù)發(fā),一般常在8個(gè)月之內(nèi),生存時(shí)間平均1年,個(gè)別可達(dá)2年,是危害人類(lèi)健康的重要疾病之一。

 

GBM一種重要的分子特征就是出現(xiàn)了錯(cuò)誤的表觀(guān)調(diào)控,表觀(guān)基因組學(xué)指的就是指導(dǎo)基因關(guān)閉或開(kāi)啟的DNA修飾,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)一些表觀(guān)缺陷會(huì)引發(fā)癌癥,而且目前預(yù)測(cè)腦癌患者預(yù)后的方法也是基于表觀(guān)腫瘤亞型。然而,表觀(guān)基因組學(xué)十分復(fù)雜,而且目前仍然缺乏關(guān)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的表觀(guān)遺傳標(biāo)志。

 

在這篇文章中,Christensen等人在一組30個(gè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣品中,分析了包括5-甲基胞嘧啶(5mC)和5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)在內(nèi)的多個(gè)DNA修飾,“健康個(gè)體與疾病患者體內(nèi)不同DNA修飾詳細(xì)功能,引發(fā)了大家的關(guān)注。在這篇文章中,我們揭示了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中特殊的DNA 5mC5hmC模式,以及基因組中被稱(chēng)為‘增強(qiáng)子’的分子開(kāi)關(guān)的特殊特征。而且更重要的是,我們發(fā)現(xiàn) 5hmC 與患者存活率之間的重要關(guān)系,”Christensen說(shuō)。

 

之前的技術(shù)局限性限制了研究人員,無(wú)法同時(shí)高分辨率分析癌癥基因組中的5mC 5hmC 水平。這項(xiàng)新研究利用先進(jìn)的分子生物學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,比如他們的Discovery Computing Cluster Nano String nCounter,分析了基因組關(guān)鍵區(qū)域中的DNA修飾水平。

 

“結(jié)合這些方法,我們發(fā)現(xiàn)了表觀(guān)基因組對(duì)癌癥的更多影響,以及5hmC不同的功能作用,”Christensen說(shuō)。

 

這是第一次在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤基因組中發(fā)現(xiàn)5hmC的作用,以及5hmC與癌癥患者存活率之間的關(guān)聯(lián)。展望未來(lái),這些結(jié)果指出表觀(guān)基因組學(xué)將在腦癌未來(lái)預(yù)后與治療方法發(fā)揮更大的作用。

 

此外,5hmC也在腎癌中扮演了重要角色:中科院北京基因組研究所、北京大學(xué)、武漢大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員證實(shí),在腎癌中5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)喪失與基因體(gene body)高度甲基化有關(guān)。

 

研究人員通過(guò)以單核苷酸分辨率同時(shí)分析真實(shí)的5mC5hmC水平,證實(shí)相比匹配的正常組織,腎癌中沒(méi)有5mC的全面喪失。與之相反,5hmC在幾乎所有腎腫瘤組織中全面喪失。腫瘤組織5hmC水平是腎癌一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)記物,5hmC水平降低與總生存期縮短有關(guān)。此外,他們證實(shí)相比于正常組織,腫瘤中5hmC喪失尤其是與基因體區(qū)域高度甲基化有關(guān)聯(lián)。令人驚訝地是,基因體高度甲基化與一些腫瘤相關(guān)基因沉默顯著相關(guān)。在腎癌中IDH1下調(diào)被確認(rèn)為是5hmC喪失的一個(gè)潛在機(jī)制。恢復(fù)5hmC水平可以削弱腫瘤細(xì)胞的侵襲能力,抑制腫瘤動(dòng)物模型中的腫瘤生長(zhǎng)。

 


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