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Hepatology:肝癌診斷治療新靶點

日期:2016-11-17 09:07:49

 來自廈門大學生命科學學院等處的研究人員首次闡明了YAP-TEAD通過調節HNF4α控制肝癌發生的分子機制,并通過給肝癌重新表達HNF4α可以完全抑制YAP-TEAD信號過度激活引發的肝細胞過度增殖,從而為肝癌的診斷和治療提供了新的靶點。

 

這一研究成果在線公布在Hepatology雜志上,領導這一研究的是廈門大學李博安教授,李教授研究組主要從事Wnt信號通路的主要組份與調節因子在正常以及應激條件下,對于腫瘤發生、發展和組織發育、代謝過程的影響,并以此為基礎進行腫瘤、遺傳性疾病、代謝性疾病分子標志物的篩選。

 

Hippo通路是近年發現的調節器官大小的新通路,而YAPHippo通路下游的主要效應分子,其異常表達與多種癌癥的發生發展密切相關,因此YAP被認為是腫瘤治療的潛在分子靶點。而肝細胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α, HNF4α)是肝細胞核因子受體超家族中的一員。研究表明YAPHNF4α是促進肝細胞增殖/癌變與分化的兩個最重要因子,然而兩者之間的關系一直不明確。

 

在這篇文章中,研究人員發現YAP1可以通過泛素化-蛋白酶體途徑降解HNF4α,從而抑制HNF4α下游靶基因的表達;反過來HNF4α則通過與TEAD4競爭結合YAP1 而抑制YAP-TEAD的轉錄活性和下游靶基因的表達。

 

重要的是,過表達HNF4α能夠完全抑制YAP-TEAD誘導的肝癌細胞的增殖與干細胞擴張。這樣,在YAP-TEAD信號與HNF4α之間形成一個雙負反饋環,共同維持肝細胞增殖-分化平衡,而打破這種平衡會引起癌變。之后他們還在大鼠誘導肝癌模型和轉基因/基因敲除小鼠肝癌模型中驗證了這一假說。

 

這項研究首次闡明了YAP-TEAD通過調節HNF4α控制肝癌發生的分子機制。同時該研究也表明,通過給肝癌重新表達HNF4α可以完全抑制YAP-TEAD信號過度激活引發的肝細胞過度增殖,從而為肝癌的診斷和治療提供了新的靶點。

 

此外,一些研究顯示HNF4α表達下降與肝癌的一些侵襲性臨床病理特征密切相關,預測著患者預后不良。在轉移性肝癌中HNF4α水平更加低。體內外異位表達HNF4α可抑制肝癌細胞轉移。一組研究人員發現異位HNF4α表達是通過一種IKK非依賴性的機制抑制了RelA (p65)表達及和核易位,損害了NF-кB激活,這證實HNF4-NF-κB反饋環調控了肝癌進展。

 


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