癌細胞“劫持”DNA修復途徑來擴散
日期:2016-11-10 08:57:19
最近,美國匹茲堡大學癌癥研究所(UPCI)的科學家發現,癌細胞能夠“劫持”DNA修復途徑來防止端粒(染色體的端帽)縮短,從而使腫瘤細胞擴散。相關研究結果發表在11月8日的《Cell Reports》雜志上。
在一個細胞形成的時候,有一個倒計時鐘開始滴答作響,決定了細胞能活多久。這個時鐘就是端粒,是在細胞內每一條染色體末端的一系列重復的DNA字母。
然而,癌癥細胞巧妙地“劫持”了這一端粒時鐘,重新設置它,在端粒每次縮短時延長它。這會導致細胞認為它仍然是年輕的,并且可以分裂,從而傳播腫瘤。
大多數的癌癥可以通過增加端粒酶的酶活性,來做到這一點,這種酶可以延長端粒。但是,大約百分之15的癌癥使用一種不同的機制——稱為端粒延長替代機制(ALT),來重新設置這個時鐘。
越來越多的證據也表明,激活ALT途徑的腫瘤更具侵襲性和更耐受治療。雖然ALT是在近二十年前被發現的,但是,這個機制是如何運作的,已被證明是難以捉摸的。
本文資深作者、匹茨堡大學醫學院藥理學和化學生物學助理教授Roderick OSullivan說:“識別癌細胞調整哪個部分來重置這個計時器,可以為開發新的抗癌藥提供靶標,或使現有抗癌藥更有效。”
OSullivan和他的團隊,通過使用最近開發的技術——稱為鄰近生物素(BioID),解決了這個問題,該技術使他們能夠快速識別癌細胞中相互鄰近、因此可能與端粒延長有關的蛋白質。
對一些癌細胞——在這些細胞中端粒酶和ALT是活躍的——進行比較分析,BioID技術鑒定出了139個蛋白,對于ALT激活的細胞是獨一無二的。當研究團隊進一步分析時,一種酶——DNA聚合酶(POLη),出乎了他們的意料。
OSullivan說:“我們期望看到DNA修復蛋白,但是看到了Polη,真是出乎我們的意料,因為它只有在受到紫外線損傷的細胞中才被激活,而我們在實驗中不使用紫外線。其在ALT通路中的作用是完全獨立于我們通常認為的。”知道ALT途徑中的分子參與者,為我們開辟了一個全新的領域,也提供了許多潛在的藥物靶點。