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Cell子刊:“垃圾”DNA的陰暗面

日期:2016-11-02 09:21:18

 在基因之間的DNA片段,散布著重復序列,曾經被認為是“基因組垃圾”,但現在科學家們了解到,一些這樣的垃圾DNA并不是無害的。

 

在《Cell Reports》發表的一項研究中,來自北卡羅來那大學(UNCLineberger綜合癌癥中心的研究人員報道稱,某些短的DNA重復序列,或“垃圾DNA”,在尤文肉瘤的發展中起著重要的作用,這是一種罕見的骨與軟組織腫瘤,在兒童和青少年中最常見。

 

該研究的資深作者、UNC兒科腫瘤學家、UNC醫學院兒童癌癥副教授Ian J. Davis博士說:“有些人可能仍然認為這些非編碼序列是垃圾序列;它們的確不起什么作用,只是基因組更著名部分的隨處者。但是我們發現,這些重復序列基于它們與不成熟細胞共有的特性,有助于尤文氏肉瘤的發展。”

 

對于大多數尤文氏肉瘤患者來說,他們的腫瘤有一個突變,可產生一個新的基因稱為EWSR1-FLI1。該基因可編碼一種突變蛋白,稱為癌基因,可驅動癌癥。但事實證明,該突變蛋白不能單獨起作用。

 

UNC Lineberger綜合癌癥中心的研究人員發現,DNA的特定狀態可增強對致癌蛋白攻擊的敏感性。特別是,DNA重復序列與一類組蛋白相互作用,后者就像一個線軸,DNA包裹在它周圍,為腫瘤蛋白提供一個機會性的環境。在某些位點上,DNA更“開放”或在組蛋白線軸的周圍打開,使它們更容易接近致癌蛋白。

 

Davis和他的合作者們發現,某些重復DNA序列與尤文氏肉瘤中的組蛋白相互作用的方式,與干細胞有著驚人的相似,干細胞是不成熟的細胞,可以成為多種類型的細胞。他們認為,干細胞中這些重復位點上垃圾DNA和組蛋白相互作用的方式,可讓致癌蛋白與DNA相互作用,從而改變了許多基因表達的方式。

 

Davis說:“我們發現,干細胞中的基因組的組織方式有一個新特征,而這最終解釋了這些不成熟的細胞和尤文肉瘤的發展之間的聯系。我們認為這是致癌基因利用現有環境的一種方式,并對于“為什么癌癥在其發展過程中可能有一個非常特定的窗口”提供了一些見解。這有點像種子和土壤的關系。癌蛋白的“種子”只能在正確的干細胞“土壤”中才能形成癌癥。

 

這些發現是基于Davis等人以前的研究,他們此前發現癌蛋白會移動到某些非編碼、重復的DNA序列——這些重復的部分,一直是科學和進化爭論的一個來源,并在同一時間,被稱為“垃圾DNA”。在這些位點上,致癌蛋白有助于使這些位點上的DNA保持“開放”狀態,從而讓附近的基因被讀取并作為蛋白質的建設藍圖。涉及腫瘤發展的許多基因位于這些重復的DNA位點附近。

 

雖然蛋白傾向于移動是眾所周知的,但是研究人員無法解釋“為什么它移動到某些重復序列,卻不移動到其他相同的區域,為什么癌蛋白不能夠在任何類型的細胞中起作用”。

 

該研究的第一作者Nicholas Gomez博士說:“我們實驗室先前的研究已經證明,在這些重復的DNA區域,染色質的可及性有所增加。我們不知道的是,干細胞中這些區域的狀態。有趣的是,我們發現,在間充質干細胞中有著最高可及性的那些重復區域,可預測腫瘤中癌蛋白可能會結合的區域。”

 

現在,Davis和他的同事們都集中在確定某種療法,可以改變尤文肉瘤癌基因所靶定的染色質。作為一個兒科腫瘤學家,Davis旨在通過研究,更好的理解、并可能改善這種癌癥的治療。

 

他說:“我看到臨床上難以治療和往往無法治愈的癌癥兒童,以及可治愈的癌癥兒童,需要幾個月或有時幾年的毒性化療。這些疾病和療法對兒童及其家庭的影響是深刻的。這給了我一個特別的動力,在實驗室開展研究,進一步了解這些疾病,并使用這些信息來嘗試推進治療。”

 


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