最近，美國St. Jude兒童研究醫院的研究人員發現，與最常見形式的肌萎縮性側索硬化癥（ALS）和額顳葉癡呆（FTD）相關的有毒蛋白，可通過一種方式使得細胞內的無膜細胞器不能工作。有毒肽可通過干擾正常的相變——這個過程可使無膜細胞器進行組裝和發揮功能，直接干擾這些重要細胞器的組裝和作用。相關研究結果發表在《Cell》雜志上。

這項新的工作基于St. Jude兒童研究醫院發表在2015年的一項研究，這項早期的研究揭示了一種RNA結合蛋白（hnRNPA1）中的一個ALS致病突變，是如何干擾一個相同的相分離過程，這個過程可導致無膜細胞器損傷。

霍華德休斯醫學研究所（HHMI）研究人員、St. Jude兒童研究醫院細胞和分子生物學系主任J. Paul Taylor博士說：“我們的新發現有助于為這些使人衰弱的神經退行性疾病，建立一種更具凝聚力的分子機制圖。研究人員已經確定了當這些疾病發作時細胞內許多受損的過程，但更具挑戰性的是，如何將這些研究結果合并成一種統一的機制。我們的研究結果有助于解釋在ALS和FTD中許多廣泛存在的細胞異常，并為未來研究尋找新的藥物干預奠定基礎。”

ALS又稱Lou Gehrig病，是一種急進性神經系統疾病，可影響負責隨意肌控制的神經細胞。診斷后的平均壽命是兩到五年。FTD是由大腦中的神經細胞缺失而導致的一種癡呆疾病。這兩種神經系統疾病都沒有治愈的方法。

一段時間以來人們知道，位于人類9號染色體上的C9orf72基因，在ALS和FTD患者當中是受損的。“健康”基因通常有一段短的DNA序列，重復約20倍或更少。ALS和FTD患者中有數百甚至數千個這些重復，可產生二肽重復序列蛋白。在兩種疾病的果蠅模型中，研究人員確定了兩個含有精氨酸的蛋白質，尤其是它們是有毒的。當科學家們在果蠅的飛行系統中觀察這些蛋白質時，組織退化是嚴重的。

Taylor說：“為無膜細胞器設計一種比精氨酸聚合物更有效的毒素，自然是很難的。”該小組繼續系統地研究了人類細胞中所有蛋白質，以及與這些劇毒二肽重復蛋白質相互作用的其他小分子（相互作用組）。Taylor補充說：”我們的實驗表明，有毒的含精氨酸肽可明顯與RNA結合蛋白以及許多無膜細胞器的組件相互作用。”

在進一步的實驗中，科學家發現，有毒的肽可改變含有低復雜度序列的區域的蛋白質相分離。本文共同作者、St. Jude兒童醫院結構生物學系的Richard Kriwacki博士指出：“具有這些區域的蛋白質，屬于一類固有的無序蛋白，構成了約三分之一的人類蛋白質組。因為它們的生物學意義和與疾病的關系，我們最近推出了一項合作研究聯盟，更詳細地了解這些蛋白質的生物學”。這個聯盟——St. Jude兒童醫院和普林斯頓大學、華盛頓大學之間的伙伴關系，將結合生物物理學和細胞生物學研究，來加快研究發生相分離相的固有無序蛋白。最終，這一工作將幫助科學家，通過改變這個關鍵的生物過程，為這種疾病開發新的治療方法。

無膜細胞器依賴于相變所介導的組裝，涉及蛋白質中低復雜度結構域的相互作用。Kriwacki說：“舉一個例子，在目前的研究中，我們將核仁磷酸蛋白或NPM1確定為多肽毒素的靶標。”NPM1作為將細胞核中的蛋白質和RNA粘合在一起的“粘合劑”，細胞核是一種依賴于液相分離形成的無膜細胞器，是核糖體生物合成的場所。

這項研究的首席作者之一、St. Jude兒童醫院的科學家Hong Joo Kim說：“我們的研究結果，將ALS和FTD中出現的有毒肽，與相變的復雜干擾以及眾多無膜細胞器的功能障礙，聯系在了一起。除了核仁之外，這包括破壞應激顆粒、核斑點、Cajal體等細胞器的損壞。”

關閉這些相互作用的循環，有助于研究人員更詳細地了解神經系統疾病的機制，并幫助他們為未來的疾病研究和干預措施找到可能的靶標。