將癌蛋白“大卸八塊”的抗癌策略
日期:2016-10-21 09:03:58
一些抗癌藥物試圖干擾p97蛋白復合體的功能,這種蛋白對于癌細胞的生存至關重要。最近,Helmholtz Association (MDC) Max Delbrück分子醫學中心的研究人員,找到了一種方法將p97蛋白復合物分解成其亞基,并在《Nature Communications》雜志上發表了他們的結果。延伸閱讀:可關閉致癌蛋白的神奇探針;靶定癌蛋白STAT3的新方法。
許多蛋白質是在所謂的蛋白質復合物中組織起來,聯手完成某些任務。環形p97蛋白復合物是一種分子機器,它是由六個相同的亞基組裝而成,并參與細胞垃圾的處理和其他任務。癌細胞可產生大量的蛋白質,因此造成了大量的浪費,這就是為什么p97是其生存的關鍵。
為此,干擾p97復合體的功能,可能是一種很有前途的新方法,可有針對性地殺死增殖的癌細胞。在這個項目中起主導作用的Anup Arumughan博士說:“這個想法是,如果我們阻斷這種蛋白,細胞內的蛋白質垃圾就不被清除,細胞就會被自己的垃圾阻塞并自殺。”幾個研究小組一直在努力嘗試用藥物選擇性地抑制p97,但效果有限。
在MDC研究組長Erich Wanker教授的實驗室中,通過與Yvette Roske博士和Udo Heinemann教授以及與其他幾個MDC實驗室合作,Arumughan發現了一種蛋白質,它不僅能抑制、而且能拆卸p97機器。
Arumughan在酵母細胞中使用“酵母雙雜交”方法來識別可能與p97混合的蛋白質。由于這種類型的酵母實驗往往是不可靠的,所以他將這一結果作為一系列新實驗(利用哺乳動物細胞培養物)的基礎。這種實驗結合,讓他發現了一系列以不同親和力與p97相互作用的蛋白。
在試驗中,研究人員發現一個叫ASPL的蛋白質,對p97表現出較高親和力。ASPL就像p97一樣,被證明是細胞廢物處理的一個組件。通過仔細檢查發現,原來ASPL可將P97分解為六個亞基,Arumughan說:“p97的六個亞基彼此具有極大的吸引力。我本來以為會非常困難或根本不可能破壞這種穩定的蛋白復合物。”
為了更好地了解ASPL對P97的影響,Arumughan和他的同事們研究了結合伙伴的三維結構。他們發現的不是由六個亞基組成的一個圓形結構,而是各有兩個p97和ASPL分子的四聚體復合物。
在進一步的實驗中,Arumughan發現了ASPL的哪個部分可以擾亂P97六聚體。研究人員把ASPL蛋白減少了一部分——這部分也以類似的形式存在于許多其他蛋白質。這個碎片,被稱為“UBX”,通常可識別和結合p97蛋白復合物。然而在ASPL中,UBX模塊不僅可對接p97,而且還能把它拆成亞基:“好像大自然選取了一個已知的結合基序,只是添加了兩個額外的武器,來完成工作。”Arumughan說,新發現的蛋白片段現在被稱為“擴展的UBX”(eUBX)。
ASPL或其eUBX模塊不能用于癌癥治療。這些分子是如此之大,以至于它們不能從外部滲透到細胞內。但是,現在可以更容易地找到更小的分子,以相似的方式對ASPL起作用。該研究組組長Erich Wanker說:“我們的研究結果可以幫助他人識別某種藥物,能夠以與ASPL同樣的方式破壞p97結構。”但是研究人員首先要了解新發現的P97 / ASPL復合物能實現哪些細胞功能,因為這仍然是完全未知的。
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