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美國院士闡明抗血管生成療法耐藥機制

日期:2016-10-14 08:54:22

 將化療和抗血管生成藥物聯(lián)合使用時,不可避免地會發(fā)展出耐藥性。最近,麻省總醫(yī)院(MGH)的研究人員發(fā)現(xiàn)了這種耐藥性背后的一種潛在機制。這項發(fā)表在《Science Translational Medicine》的研究報道稱,用抗血管生成藥物——如貝伐單抗(Avastin)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,可顯著增加細胞外基質(zhì)的幾個組成部分,并增加人類患者和小鼠模型肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的硬度。

 

這項研究的共同資深作者、麻省總醫(yī)院放射腫瘤科腫瘤生物學(xué)實驗室的Dai Fukumura指出:“全身化療是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療的一個里程碑,抗血管生成藥物(如貝伐單抗)的引入延長了患者的生存期,盡管腫瘤最終繼續(xù)發(fā)展。了解腫瘤如何對治療產(chǎn)生耐藥性,可以幫助我們開發(fā)新的策略來克服這些耐藥機制。”

 

最初有研究認為,抗血管生成藥物可通過切斷腫瘤的血液供應(yīng),而改善癌癥治療。然而,本文共同通訊作者、美國三院院士Rakesh Jain曾經(jīng)提出了一個假設(shè):當給予合適的劑量時,這些藥物通過恢復(fù)腫瘤內(nèi)的異常血管而起作用,從而提高了化療藥物的傳遞和放射治療的療效——這已經(jīng)受到了許多研究的支持。

 

阻礙腫瘤內(nèi)藥物傳遞的另一個因素是,擠壓血管關(guān)閉的壓縮力的積累。除了增殖的腫瘤細胞所施加的壓力之外,腫瘤細胞周圍的細胞外基質(zhì)也產(chǎn)生了這些力量。最近的一些研究發(fā)現(xiàn),抗血管生成治療所誘發(fā)的缺氧——氧供應(yīng)的減少,可增加膠原蛋白(細胞外基質(zhì)的一個主要組成部分)在原發(fā)性腫瘤中的表達。MGH研究小組著手調(diào)查是否有其他基質(zhì)成分——特別是透明質(zhì)酸(HA)和硫酸化糖胺聚糖(sGAGs),也受抗血管生成治療的影響,是否它們會導(dǎo)致治療耐藥性。

 

該研究團隊首先研究了結(jié)直腸癌患者的肝轉(zhuǎn)移樣品,發(fā)現(xiàn)與未受影響的肝組織相比,HA在腫瘤中的表達增加,甚至在接受抗血管生成治療的病人的轉(zhuǎn)移瘤中表達更高。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的小鼠模型中,他們發(fā)現(xiàn),抗血管生成治療可通過硬化組織,而增加肝轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)的壓縮力。在小鼠模型接受抗血管生成治療后,HAsGAG的表達明顯升高。此外,抗血管生成治療似乎可導(dǎo)致抑制免疫細胞的大量涌入,會減少對腫瘤的任何免疫反應(yīng)。

 

對來自小鼠模型的轉(zhuǎn)移性腫瘤組織分析顯示,抗血管生成治療后,缺氧增加,微血管密度降低,其次是HAsGAG出現(xiàn)了可測量的增加。在人肝星狀細胞(細胞外基質(zhì)的主要來源)中誘導(dǎo)缺氧,致使HA的表達增加了四倍多。與僅僅聯(lián)合使用化療和抗血管生成劑相比,在其中一個小鼠模型中添加一種酶靶定HA用于抗血管生成治療,可使HA水平降低了百分之74,并延長了動物的存活率。

 

Fukumura也是哈佛醫(yī)學(xué)院放射腫瘤學(xué)副教授,他指出:“雖然已有研究提出了抗血管生成治療耐藥性的各種不同機制,但是我們的研究首次提出了細胞外基質(zhì)和變化在腫瘤機械性能中的作用。除了首次顯示抗血管生成治療可改變腫瘤內(nèi)的這些屬性之外,我們還發(fā)現(xiàn),細胞外基質(zhì)異常引起的缺氧,可吸引免疫抑制細胞,幫助腫瘤逃避免疫細胞的攻擊。”

 

作者指出,他們在動物模型中的研究結(jié)果,還需要在人類患者的對照臨床試驗中進行驗證。如果這些試驗獲得成功,“恢復(fù)”細胞外基質(zhì)就可以改善多種癌癥治療的治療預(yù)后結(jié)果,因為這些腫瘤都有過量的異常細胞外基質(zhì)。

 

在今年1月份,MGH的這個研究小組,發(fā)現(xiàn)了“糖尿病藥物二甲雙胍抑制胰腺癌進展”這種能力背后的一種新機制。他們在《PLOS ONE》雜志上發(fā)表的一項研究指出,二甲雙胍可降低最常見形式胰腺癌的炎癥和纖維化特征。他們在細胞和動物模型以及病人腫瘤樣本中的研究結(jié)果也表明,這種有益效果可能在超重和肥胖患者中最為普遍。

 

此外,他們還發(fā)現(xiàn)了肥胖促進腫瘤進展這種能力背后的一種新機制。這一研究結(jié)果發(fā)表在201629日的《Clinical Cancer Research》雜志上,發(fā)現(xiàn)“肥胖與一個稱為PlGF(胎盤生長因子)的因子的過量”之間存在一種關(guān)聯(lián),并且PlGF與其受體VEGFR-1結(jié)合,后者是在腫瘤內(nèi)的免疫細胞中表達,可促進腫瘤的發(fā)生。該研究小組在細胞和動物模型、以及患者腫瘤樣本中的研究結(jié)果表明,靶定PLGF / VEGFR-1通路,可能在肥胖患者中尤為有效。

 

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