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Cell新突破:基因“暗物質”的另一層功能

日期:2016-10-13 08:52:31

 約翰霍普金斯大學的研究人員通過解析一種罕見復雜的多基因疾病:Hirschsprung癥,發現了更深層次的遺傳機制,即這種疾病的患者是由于體內某個特殊基因的基因調控序列發生了多個突變,也就是說這些突變破壞了整個基因網絡的協同功能。

 

這一研究成果公布在929Cell雜志在線版上。領導這一研究的是約翰霍普金斯大學McKusick-Nathans遺傳醫學研究所教授Aravinda Chakravarti,他開創了所謂多基因復雜疾病研究的先河。

 

Chakravarti表示,“我們認為基因都是各過各的,但實際上它們不可能是單獨存活。相反大家族中多個基因與調控元件都生活在同一條染色體上,不斷的發生相互作用,每一個都有其自己的工作,但是都需要協同作用,完成一項基因功能,如果其中一個受到干擾,其它的也無法置身事外。”

 

Chakravarti很早就開始研究Hirschsprung癥,這是一種先天性的紊亂,由于部分結腸缺乏神經細胞,因此無法放松,導致的結果就慢性便秘,腹部膨脹,在美國每5000個新生兒中就有一個受這種紊亂影響,但可以通過外科手術來治療。雖然這種疾病有復雜的遺傳成因,但它只有一個器官:結腸出現癥狀,因此是研究復雜遺傳疾病的優秀模型。

 

2002年和2015年,Chakravarti研究組分別通過全基因組關聯研究 (GWAS) ,找到了與這一疾病相關的遺傳突變,進一步的研究還確定了RET基因及其調控元件的重要影響——幾乎每位Hirschsprung癥患者都至少有一個RET相關突變。但是由于許多非Hirschsprung癥患者也有這個突變,因此病理原因仍然是一個謎。

 

研究組成員決定試試分析 RET 基因附近特殊區域中的遺傳代碼SNP,這些所謂的基因增強子就像是開關,能通過結合合適的定位蛋白(轉錄因子),開啟或關閉基因活性。

 

之后研究人員將RET基因換成了一個報告基因,在人類神經細胞系中進行了一系列的實驗,發現只有三個SNPs在不同的增強子作用下,才能弱化增強子上結合轉錄因子的作用,減少基因活性。

 

研究人員檢驗了這三個SNPs的不同組合,結果表明雖然沒有一個增強子能直接相互作用,但他們總結出了一個趨勢:越多增強子受到影響,報告基因活性就越低。在這之后,研究人員又將實驗擴展到了346Hirschsprung癥患者,和732位健康對照,從而確定了這一規律。出現這三個SNPs的人群具有Hirschsprung癥四倍的患病風險。

 

進一步的小鼠實驗中,研究人員發現這三個增強子是在發育胚胎腸道的不同發育時期發揮作用的,他們也找到了與其結合的轉錄因子。由此研究人員在小鼠中剔除了RET基因,檢測其“基因家族”如何做出回應。結果三個與增強子結合的轉錄因子中有兩個,在RET被沉默后活性降低,但在細胞表面與RET共同作用的蛋白,以及與RET結合的信號分子活性增加了,這些來自人體細胞的數據也表明降低轉錄因子的水平會減少RET的表達水平。

 

文章的第一作者Sumantra Chatterjee博士指出,“這一發現有助于解釋RET相關的突變為何是Hirschsprung癥的必需非充要條件。”

 

Chakravarti說,“我們證明了這些基因彼此關系密切,這不是因為它們序列或基因組位置相似,而是因為它們共同作用,執行一項功能。”

 


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