近日，來自美國麻省總醫(yī)院和哈佛干細(xì)胞研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種治療急性髓系白血?。?/span>AML）的新方法。在這篇發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Cell上的文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)抑制一個特定代謝酶的作用能夠促進(jìn)白血病細(xì)胞的分化，減少它們的數(shù)目，降低它們形成癌癥的能力。

髓樣干細(xì)胞分化形成一群成熟白細(xì)胞的過程受到阻礙就會導(dǎo)致未成熟的異常細(xì)胞的增殖，進(jìn)而抑制了正常血細(xì)胞的發(fā)育。在AML這種疾病中會發(fā)生許多基因的改變，該文章作者提出癌變過程中髓樣干細(xì)胞分化的阻斷需要經(jīng)過幾個重要的分子事件。研究人員在這些分子事件組成的通路上發(fā)現(xiàn)了一個潛在靶點，并且對于多數(shù)類型的AML來說這個靶點是共同的。

之前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子HoxA9在70%的AML病人體內(nèi)仍然維持活性，而在髓樣細(xì)胞正常的分化過程中該基因必須被關(guān)閉。但是到目前為止都還未發(fā)現(xiàn)靶向HoxA9的抑制劑分子。在這項研究中，研究人員開發(fā)了一種篩選HoxA9抑制劑的新方法。

他們首先利用小鼠髓樣細(xì)胞通過基因工程方法過表達(dá)HoxA9建立了一個AML的細(xì)胞模型，當(dāng)細(xì)胞達(dá)到成熟狀態(tài)就會發(fā)出綠色熒光。隨后研究人員篩選了超過33萬個小分子希望找到能夠讓細(xì)胞產(chǎn)生綠色信號的小分子，綠色信號的出現(xiàn)意味著HoxA9 誘導(dǎo)的分化阻斷得到了疏通。最終只有12種化合物能夠?qū)崿F(xiàn)這一目標(biāo)，研究人員發(fā)現(xiàn)其中有11種通過抑制一個叫做DHODH的代謝酶發(fā)揮作用，到目前為止還沒有研究表明DHODH在髓樣細(xì)胞分化過程中發(fā)揮作用。進(jìn)一步實驗表明抑制DHODH的活性確實能夠誘導(dǎo)小鼠和人類AML細(xì)胞的分化。

研究人員隨后在幾種AML小鼠模型中檢測了一種已知的DHODH抑制劑，發(fā)現(xiàn)了一套能夠抑制白血病細(xì)胞的劑量方案，能夠延長生存時間，同時不會出現(xiàn)常規(guī)化療導(dǎo)致的副作用。研究人員發(fā)現(xiàn)6周的治療不能阻止最終的復(fù)發(fā)，而10周的治療似乎可以使疾病得到長期緩解，包括白血病干細(xì)胞的數(shù)目減少。他們在移植了人類AML細(xì)胞的小鼠模型上也觀察到了類似的結(jié)果。

研究人員表示，如果抑制DHODH治療AML的背后機(jī)制能夠得到進(jìn)一步研究，將為臨床試驗的開展提供更多依據(jù)。