2009年英國(guó)媒體報(bào)道了一種怪病，一個(gè)剛滿5歲的小女孩——英國(guó)約克郡卡瑟福德市莉莉·薩克利夫出生后就患有一種罕見的“胱氨酸貯積癥”，她的腎臟無(wú)法清潔自己的血液，一種被稱做胱氨酸的白色化學(xué)晶體在她的體內(nèi)不斷聚集。如果體內(nèi)的胱氨酸晶體達(dá)到一定數(shù)量，她的身體將會(huì)逐漸變成堅(jiān)硬的“石頭”。

這種怪病其實(shí)就是一種溶酶體貯積癥（Lysosomal storage disorders，LSD），這是一組遺傳性代謝疾病，是由于基因突變致溶酶體中有關(guān)酸性水解酶缺陷，導(dǎo)致機(jī)體中相應(yīng)的生物大分子不能正常降解而在溶酶體中貯積，引起細(xì)胞組織器官功能的障礙。

這種疾病并不常見，患病率大約為7000分之一，目前已知溶酶體貯積癥至少包含50種不同的單基因遺傳病。對(duì)這種疾病的探索不僅能帶來(lái)更好的治療，而且也能揭示許多關(guān)于這種細(xì)胞器的奧秘。最新一期（9月21日）Nature增刊特別介紹了這種疾病。

扭轉(zhuǎn)代謝的紊亂

溶酶體貯積病可通過提供向患者溶酶體缺乏的酶進(jìn)行治療，這被稱之為酶替代療法（ERT）。2012年，歐洲的一個(gè)研究組利用來(lái)自C. cellulans細(xì)菌的一種糖苷酶脫掉了酵母mannose-Pi-6-mannose修飾的N-聚糖（N-glycan）生成了哺乳動(dòng)物帶有甘露糖-6-磷酸（mannose-6-phosphate）的N-聚糖，再將這一特異的修飾糖類添加到酶上。直到現(xiàn)在都只能在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中或多或少地生成這樣的修飾酶。VIB和Oxyrane開發(fā)了這種新型的更有效的方法，可利用酵母細(xì)胞來(lái)生成這種哺乳動(dòng)物α葡糖苷酶（α-glucosidase）。

結(jié)果是令人驚嘆的，在體外相比當(dāng)前的治療藥物體外患者細(xì)胞吸收這種治療龐貝氏癥的酶的效率高17倍。在龐貝氏癥小鼠模型中該酶也能比當(dāng)前的治療產(chǎn)品更好地起作用。基于這些結(jié)果Oxyrane將啟動(dòng)對(duì)龐貝氏癥的臨床試驗(yàn)，這意味著將首次在人類中進(jìn)行測(cè)試。

蛋白錯(cuò)誤定位導(dǎo)致溶酶體缺陷

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，磷酸轉(zhuǎn)移酶的錯(cuò)誤定位會(huì)導(dǎo)致一種溶酶體貯積病（粘脂貯積癥III型），這種罕見的疾病會(huì)引起骨骼和心臟異常，縮短患者的生命。絕大多數(shù)遺傳疾病涉及的是蛋白缺失或者功能紊亂，而粘脂貯積癥III型與此不同，其病因是正常蛋白的錯(cuò)誤定位。

高爾基體是細(xì)胞的蛋白包裝中心。正常情況下，磷酸轉(zhuǎn)移酶應(yīng)該在高爾基體中，給去往溶酶體的蛋白添加標(biāo)簽。細(xì)胞中有六十種這樣的溶酶體蛋白，它們只有在正確標(biāo)記后，才能到達(dá)溶酶體。

在正常情況下，這種磷酸轉(zhuǎn)移酶沿著高爾基體移動(dòng)，然后在其末端折回，這項(xiàng)研究顯示，突變的磷酸轉(zhuǎn)移酶無(wú)法回頭。有趣的是，這些逃出高爾基體的磷酸轉(zhuǎn)移酶最后到達(dá)了溶酶體，并在那里被降解。