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Cancer Cell發表中國學者最新癌癥研究成果

日期:2016-09-14 11:32:15

 近年來腎癌發病率上升幅度在惡性腫瘤中排名第一。臨床治療表明,腎癌對放療和化療均不敏感,以索拉非尼和舒尼替尼為代表的靶向抗腫瘤藥物是晚期腎癌的一線治療藥物,但對轉移性腎癌的療效十分有限,并且容易產生耐藥。因此,發現并確證治療腎癌特異性藥物作用新靶標是一項十分緊迫并意義重大的任務。

 

SPOP是泛素連接酶E3家族成員Cul3結合底物蛋白的接頭蛋白(adaptor),介導許多核蛋白的泛素化修飾,導致蛋白降解,從而調控細胞的多種功能。中國科學院北京基因組研究所博士劉江早期發現,SPOP99%的透明細胞腎癌的腫瘤組織中過表達,而在正常腎組織中表達很低,并且轉移性透明細胞腎癌中SPOP仍然過表達,表明SPOP是透明細胞腎癌的生物標志分子(Science2009)。劉江課題組進一步研究發現,SPOP在透明細胞腎癌組織中錯誤定位在細胞質里。過度活化的缺氧誘導因子HIF轉錄增強SPOP過表達,并且低氧微環境驅使過表達的SPOP蛋白在腎癌細胞質中大量累積,最終促進腎癌形成(Cancer Cell2014)。

 

912日,《癌癥細胞》(Cancer Cell)在線發表了題為Small-molecule targeting of E3 ligase adaptor SPOP in kidney cancer 的研究論文。這是中科院上海藥物研究所蔣華良課題組、楊財廣課題組及北京基因組所劉江課題組合作研究的重要進展。該研究以SPOP與蛋白質相互作用為靶標,根據SPOP識別底物多肽的復合物晶體結構的特點,綜合應用基于結構的虛擬篩選策略、藥物化學合成優化等技術手段,獲得能夠與SPOP結合的小分子化合物,該化合物能抑制SPOP與底物蛋白質的結合,干預SPOP介導的調控PTENDUSP7等抑癌蛋白的泛素化修飾的信號轉導通路,最終抑制腎癌細胞在體內外的生長。該項研究為SPOP能否作為透明細胞腎癌藥物靶標進行了藥理功能確證,同時為SPOP抑制劑的發現并運用于治療腎癌指明了不同于激酶抑制劑的新方向。

 

該研究由上海藥物所與北京基因組所合作完成,同時得到了北京大學第一醫院、武漢大學中南醫院、北京師范大學、蘭州大學等課題組的共同支持。研究還得到了國家自然科學基金委、科技部、中科院等有關項目的資助。

 


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