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兩篇Cell:線粒體是大腦退化的關鍵

日期:2016-09-12 09:25:18

 線粒體是細胞內的能源工廠,負責為細胞提供必要能源,也在信號傳導、細胞死亡和細胞生長中起關鍵作用。近年來,越來越多的證據將線粒體功能障礙與衰老、神經退行性疾病關聯起來,比如阿爾茨海默癥、帕金森病和亨廷頓舞蹈病。加州大學的研究團隊在本期Cell雜志上連發兩篇文章指出,線粒體是大腦退化的關鍵。

 

加州大學伯克利分校的Andrew Dillin對亨廷頓舞蹈病特別感興趣。Dillin及其同事在亨廷頓舞蹈病線蟲模型中研究線粒體的時候,發現異常蛋白實際上聚集在線粒體上。這激活了細胞的蛋白折疊應答,使上百種熱休克蛋白涌入線粒體和細胞,嘗試修正蛋白錯誤折疊。熱休克蛋白是線粒體的分子伴侶,負責線粒體蛋白的導入和折疊。

 

令人驚訝的是,敲低線粒體分子伴侶mtHSP70會引起一種由脂肪介導的獨特壓力應答,改善細胞的蛋白折疊。激活這種應答通路(mitochondrial-to-cytosolic stress response)的藥物可以起到保護作用,讓亨廷頓舞蹈病的線蟲模型和人類細胞免于蛋白折疊損傷。研究人員認為,這個通路可以用來治療亨廷頓舞蹈病。

 

亨廷頓舞蹈病為何令人形銷骨立

 

Dillin在同期Cell雜志上發表的另一篇文章顯示,受到壓力的大腦神經元會釋放一種稱為5-羥色胺的激素,向全身發出大腦細胞遭到攻擊的警報,在離大腦很遠的細胞中引起壓力應答。在亨廷頓舞蹈病中,大腦衰退也伴隨著外圍的代謝缺陷和肌肉衰減。

 

5-羥色胺的釋放會顯著改變外圍細胞的代謝,我們認為這種激素啟動了大規模的代謝重編程,這可能是為了保護大腦的神經元,”Dillin解釋道。“關閉外圍細胞使其停止使用有限的資源,就能把更多資源提供給大腦的代謝活動。這種機制是在通過損耗機體來挽救大腦。”

 

Dillin在幾年前提出,線粒體能夠在不同細胞和組織之間交流。現在他發現,5-羥色胺就是這種代謝應答的主要推動者。這些工作對于理解和治療神經退行性疾病有重要的意義。降低5-羥色胺水平的藥物一直被用來治療抑郁癥和神經退行性疾病的精神癥狀。這項研究告訴我們,這些藥物可能還有更加廣泛的用途。

 

亨廷頓舞蹈病是huntingtin基因突變引起的一種遺傳性神經退行性疾病。目前亨廷頓舞蹈病還是一種不治之癥,患者可能在十年內死亡。Emory大學和中科院遺傳與發育生物學研究所的科學家們發現,成年小鼠其實并不需要huntingtin基因。這說明在成年人體內關閉huntingtin基因,可以安全有效的治療亨廷頓舞蹈病。這項研究發表在三月七日的美國國家科學院院刊PNAS雜志上,文章的通訊作者是李曉江(Xiao-Jiang Li)教授和Emory大學的李世華(Shihua Li)教授。

 

我們知道,蛋白錯誤折疊介導的神經退行性疾病與衰老有關。但科學家們還不清楚衰老對神經退行性變的具體影響。中科院遺傳與發育生物學研究所的李曉江研究組在neuron雜志上發表文章,闡述了衰老對17型脊髓小腦共濟失調(SCA17)的影響。參與這項研究的還有Emory大學的李世華教授。這篇文章總結道,衰老會導致伴侶蛋白活性減弱,影響多聚谷氨酰胺蛋白功能,而這樣的功能對于某些神經元的生存非常重要。

 


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