斯坦福大學的Euan A. Ashley近日在《Nature Reviews Genetics》發表了一篇綜述，探討了基因組測序的臨床應用。這篇文章覆蓋了多個話題，從人類參考基因組的種族背景到精準醫療的公眾興趣。他也從技術角度討論了復雜區域的變異檢出。

Ashley認為，基因組學中許多現有的標準，從測序儀到分析工具，是為基礎研究的應用而開發的。如果信息不準確，那么后果沒有在臨床背景下那么嚴重。在整個綜述中，他認為需要克服的挑戰是“讓基因組學達到臨床級”。

對于人類基因組中難以準確解釋的區域，如重復序列、結構變異、片段重復等，Ashley是這樣描述的。“這種基因組復雜性，在很大程度上具有挑戰性，僅僅是因為現在流行的短讀長測序技術無法評估它，”他寫道。重復擴增疾病的特點是有一長串的簡單重復，如亨廷頓舞蹈病（Huntington disease），它們比讀長要長得多，因此人們用短讀長測序儀難以準確重建這些區域。

他還引用了另外一個例子，就是著名的多態性主要組織相容性復合物（MHC）區域，這也是短讀長測序儀的絆腳石。“MHC很難用短讀取的方法來分辨，是因為缺乏單體型的綜合目錄，也缺乏相位信息，即對來源的親本染色體的了解，”他指出。不過，相位數據對多個臨床應用都很重要，包括HLA基因的定相，它與100多種疾病和許多藥物反應相關聯。

Ashley認為，長讀取測序有望解決許多問題。“長讀取測序有助于de novo組裝，也自動提供相位信息，”他寫道。“這種測序帶來了基因組的更完整圖像。”長讀長可輕松跨越結構變異，甚至是長片段重復，這樣就能夠完全重建這些臨床相關的區域。他還指出，那些破壞開放閱讀框的變異，如結構變異，通常更有可能引起疾病，并強調了由致病的結構變異引起的25種臨床病癥。

Ashley最后提到了改善臨床基因組學的準確性的方法，包括降低對參考序列的依賴，讓定相變得常規，改善插入缺失和結構變異的檢出，鑒定基因組的復雜區域，并最大限度提高基因組覆蓋的成本效益。他還提醒我們未來有多遠。“受技術進步所推動，與健康和疾病相關的遺傳元件的發現一直是人類遺傳學的發動機，”Ashley總結道。“根據這一基礎，精準醫療將利用所獲得的知識來重新定義疾病，開發新的療法，并為以后的患者帶來希望。”