Science子刊:癌癥“雙面”蛋白的作用機制
日期:2016-08-26 09:18:23
轉化生長因子TGFβ在胚胎發育階段起到了重要的作用,負責調控細胞的生長和特化。人們發現,TGFβ會對癌性腫瘤產生復雜的影響,它既能抑制腫瘤生長,也能刺激癌癥發展。Science Signaling雜志最近發表的一項研究,揭示了這種“雙面”蛋白的作用機制。
在癌癥發展初期,TGFβ抑制細胞分裂并刺激細胞死亡,由此阻礙癌性腫瘤的形成。但到了腫瘤發展的后期,TGFβ會促進腫瘤細胞的增殖和轉移,進而加速腫瘤的形成。那么,TGFβ是如何從抑制作用轉變為促進作用的呢?Uppsala大學的研究團隊在Science Signaling雜志上發表文章,揭示了這一過程中的分子機制。
研究人員發現,TGFβ與癌蛋白Ras一同影響p53家族的成員。p53蛋白在調控腫瘤發展中起到了關鍵作用,腫瘤里的p53常常發生突變。TGFβ和Ras雖然抑制了突變p53的效果,但也增強了p53家族另一個成員的影響,即ΔNp63。ΔNp63會進一步刺激腫瘤的發展和轉移。研究人員認為這些發現可以幫助開發對抗癌癥的新途徑,在不影響抑癌TGFβ信號的情況下,選擇性抑制促癌的TGFβ信號。
p53是最早發現也是最重要的腫瘤抑制子之一,被稱為基因組的守護者。這種蛋白可以作為轉錄因子在細胞核中起作用,通過控制特定基因的表達,在細胞周期、DNA修復和細胞凋亡等重要過程中發揮關鍵作用。
Mdm2失活p53是癌癥中最常見的事件之一,因此用化合物靶標p53-Mdm2互作是很有前景的癌癥治療策略。不過,人們對p53激活藥物面對的抵抗機制還知之甚少。以CRISPR-Cas9為基礎的靶點確證技術可以解析上述問題,幫助人們在癌癥治療中用p53激活藥物獲得更好的效果。
St. Jude兒童研究醫院的研究人員發現,腫瘤抑制子p53可以在細胞質中通過一種全新的機制觸發細胞凋亡。這項發表在Molecular Cell雜志上的研究顯示,細胞質的p53能夠結合并激活蛋白BAX,啟動細胞的凋亡通路。p53中的一個氨基酸可以在酶的作用下改變自身形態,成為激活BAX的開關。
加州大學的研究團隊揭示了p53與另一個蛋白的復雜關系,展示了這種關鍵蛋白在機體中的微妙平衡。他們發現,Rbm38過多會減少p53水平提高癌癥風險,Rbm38過少會使p53過表達進而導致過早衰老。這項研究發表在美國國家科學院院刊PNAS雜志上。
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