CRISPR基因編輯技術不僅是炙手可熱的研究技術，也在最短的時間內走出實驗室，邁向臨床。今年6月，美國NIH的重組DNA顧問委員會已經給美國的第一例臨床試驗開了綠燈。研究人員計劃用CRISPR/Cas9來增強癌癥療法。

早些年，基因編輯作為一種治療工具，曾遭遇重大失敗，特別是18歲的Jesse Gelsinger在1999年死亡。人們最初利用腺病毒載體來導入糾正基因，但引起了致命的免疫反應，包括黃疸、腎衰竭、肺衰竭和腦死亡。如今，CRISPR系統重新燃起了基因治療的希望。

治療人類疾病

6月21日，美國NIH的重組DNA顧問委員會批準了一項提議，它將利用CRISPR/Cas9來增強癌癥療法。在這項研究中，研究人員旨在評估CRISPR技術的安全性。他們將從18名患有黑色素瘤、多發性骨髓瘤和肉瘤的患者中取出T細胞。這些患者不再對癌癥的治療有響應。

研究人員建議對患者的T細胞進行3種修飾，然后再回輸到患者體內，其中之一是改造細胞，讓它表達一種親和力增強的T細胞受體（TCR），從而識別癌癥抗原NY-ESO-1和LAGE-1共有的肽段。定制的TCR將被插入細胞中。而CRISPR將讓現有的TCR失活，使改造后的細胞針對腫瘤，而不是其他的非腫瘤目標。

由于兩個基因編碼了這個受體，研究人員計劃禁用這兩個基因。同時，他們將利用CRISPR來中和PD-1基因，這種基因在T細胞表面表達了一種蛋白質，而許多癌癥將其關閉，從而阻斷了T細胞的抗腫瘤攻擊。

同時，中國科學家也將在這個月開始用CRISPR修飾的細胞展開臨床試驗。在四川大學華西醫院腫瘤學家盧鈾（Lu You）的帶領下，研究將招募那些化療、放療及其他療法都失敗的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

盧博士的團隊將從招募患者的血液中提取出T細胞，然后利用CRISPR/Cas9技術來敲除細胞中的PD-1基因。在正常情況下，它的蛋白產物發揮作用檢查T細胞啟動免疫反應的能力，防止T細胞攻擊健康細胞。

然后，研究人員將在實驗室中擴增這些經過基因編輯的細胞，再將它們回輸到患者血液中。研究人員希望，這些改造后的細胞將在體內循環并靶向癌癥。美國的臨床試驗同樣打算敲除PD-1基因，不過它還將敲除第二個基因，插入第三個基因，再將細胞回輸到患者體內。

技術不斷進步

所有這一切仍然是有風險的。哈佛大學的Alexis Komor等人在Nature雜志上發表了一種“堿基編輯”方法，這使得一個DNA堿基能夠不可逆轉地直接轉化為另一個堿基，而不需要雙鏈DNA骨架的切割和供體模板。

這些作者失活了Cas9的一部分，使得它無法造成雙鏈斷裂。隨后，他們將Cas9與胞苷脫氨酶連接在一起，無需切割DNA，而胞苷脫氨酶能夠直接催化C轉換為U，從而實現C→T（或G→A）的替換。作者表示，這種方法能有效地修正與人類疾病相關的多個點突變。

也許有一天，這些工作能帶來安全的基因治療方案，更好地對付那些人類頑疾。