Nature:蛋白酶體如何保持平衡
日期:2016-08-16 09:05:23
細胞中的蛋白酶體(proteasomes)是所有真核生物中負責清除細胞內垃圾的除溶酶體以外的水解體系,能夠從堿性、酸性和中性氨基酸的羧基側水解多種與遍在蛋白連接的蛋白質底物。因此蛋白酶體的平衡具有至關重要的作用。
近期一組研究人員發現了一種進化上保守的維持蛋白酶體平衡的途徑,即利用蛋白激酶 TORC1 調控細胞中蛋白酶水平。也就是說在適應性應激反應發生過程中,TORC1蛋白會受到抑制,從而影響到下游信號。
我們體內的細胞利用各種各樣的系統來分解及回收受損或是無用的蛋白質,將這些垃圾清除掉以維持正常的功能。一種被稱作為泛素(ubiquitins)的多肽在蛋白質降解過程中扮演著重要的角色,它像標簽一樣貼在需要降解的蛋白質上,由此細胞能夠將這些蛋白質識別為垃圾。
泛素調節的蛋白質降解是一個精細控制的過程,首先有待降解的蛋白質被泛素所標記,接著這些蛋白質進入細胞的蛋白質酶復合體中,蛋白酶復合體是一個上下有蓋的圓桶狀酵素,它們如同細胞的垃圾桶,專門負責蛋白質的分解及再循環利用,這種重要因子的需要一種RACs(伴侶蛋白)的協助作用,負責協調調節顆粒的裝配,在應激條件下,還會使用一種叫作Adc17伴侶蛋白幫助生成更多蛋白酶體。
一直以來,科學家們都希望能了解應激如何引發Adc17水平上升,為此研究人員進行了深入研究,發現了一種演化保守的信號通道控制了酵母和哺乳動物體內的蛋白酶體平衡。他們發現在做出適應性應激反應時,TORC1蛋白質 (哺乳動物體內的mTOR)會受到抑制。因此,下游信號分子:酵母中的Mpk1酶或哺乳動物中的Erk5酶不僅確保了RACs供應會增加,還保證了蛋白酶體亞基供應增加。
由于蛋白酶體的重要作用,科學家們也紛紛聚焦于此,近期來自美國萊斯大學和德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員發現某些侵襲性肺癌細胞中免疫蛋白酶體(immunoproteasome)這個蛋白的表達顯著降低,該蛋白是“給免疫系統的T細胞發信號去攻擊病變細胞”這個過程中的一個關鍵因子。研究人員認為,也許有可能提高這些蛋白質的生產,來推翻細胞的逃逸機制。
此外,馬普生物物理化學研究所(MPI)的一個科學家小組以1.8埃(Å)這一以前所未有的分辨率成功確定了人類蛋白酶體的三維結構——他們精確描繪出了每個原子在這一垃圾處理設施中的位置。
研究人員發現了有關蛋白酶體活性位點的一個重要細節。這一活性位點使得蛋白酶體能夠降解細胞的垃圾,它是抑制劑藥物結合來關閉蛋白酶體活性的位點。與普遍的看法相反,抑制劑和蛋白酶體活性位點的化學反應形成了一個7-環結構,其中包含了一個額外的亞甲基。研究人員解釋說。這對于抑制劑的療效和化學機制具有深遠的影響。
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