Nature揭示癌癥轉移新機制
日期:2016-08-12 09:10:23
如果在身體其他部位形成轉移灶,許多癌癥會成為致命的危險。這樣的繼發性腫瘤形成于個別細胞脫離主要腫瘤,通過血流移動到身體的遠端部位時。為此,它們必須穿過小血管的血管壁。來自馬克思普朗克心肺研究所和法蘭克福歌德大學的科學家們現在證實,腫瘤細胞殺死了血管壁中的一些特定細胞。這使得它們能夠離開血管建立轉移灶,一種叫做DR6的分子促進了這一過程。這項研究發布在8月3日的《自然》(Nature)雜志上。
癌癥死亡最常見的病因不是原發腫瘤本身,而是隨后形成的轉移灶。大多數腫瘤細胞通過血液擴散。為此,個別腫瘤細胞必須進入血管中,在遠端部位再次離開血流。
與科隆大學和海德堡大學的科學家們一起,由馬克思普朗克心肺研究所藥理學系主任、法蘭克福歌德大學教授Stefan Offermanns領導的這一研究小組,現在成功地闡明了這一潛在的機制。研究人員采用細胞培養物開展研究,首次觀察到了個別腫瘤細胞是如何殺死血管壁中的一些特定細胞——內皮細胞的。這一稱作為壞死性凋亡(necroptosis)的過程使得實驗室中的癌細胞能夠越過內皮細胞層。“我們隨后在一些小鼠研究中證實相同的過程發生于活的生物體內,”研究的第一作者Boris Strilic說。
科學家們還發現,內皮細胞發出了讓自身死亡的信號:這些血管壁細胞表面上有一種叫做死亡受體6(DR6)的受體分子。“當癌細胞與它接觸時,細胞表面一種叫做APP的蛋白激活了DR6。這標志著癌細胞開始對血管壁發動攻擊,以血管壁細胞壞死性凋亡告終,”Strilic解釋說。
細胞膜中的死亡受體
研究人員隨后證實在DR6喪失功能的轉基因動物中較少內皮細胞發生壞死性凋亡,轉移灶減少。“這一效應也存在于阻斷DR6或癌細胞蛋白APP之后,由此證實了我們以往的觀察結果,”Strilic說。
當前仍不完全清楚癌細胞是否直接遷移通過了血管壁中的這一缺口,還是產生了間接的影響。“我們有證據表明,當血管壁細胞死亡時有更多的分子釋放出來,它們使得周圍區域更加容易穿過癌細胞,”Offermanns說。
“這一機制可能是采用一些療法來阻止轉移灶形成的一個有前景的起點,”Offermanns說。但首先必須確定阻斷DR6是否會觸發不良副作用。還必須確定這些觀察發現可轉移到人類身上的程度。
壞死性凋亡,又稱程序性壞死,是近年來發現的一種由死亡受體介導的caspases非依賴性細胞死亡模式,通常在凋亡被抑制的情況下發生,具有壞死細胞的形態學特征。來自哈佛醫學院、麻省總醫院等機構的研究人員證實,在肌萎縮側索硬化癥(ALS)中RIPK1通過促進炎癥及壞死性凋亡介導了軸突退行性病變。這一重要的研究發現發布在2016年8月5日的Science雜志上。
根據發表在2016年4月Nature雜志上的一項研究,最具侵襲性的胰腺癌是在鄰近腫瘤細胞經歷一種特殊“程序性細胞死亡”形式的情況下旺盛生長的。通過研究胰腺導管腺癌(PDAC)小鼠模型,來自紐約大學Langone醫學中心和Laura與Isaac Perlmutter癌癥中心的研究人員發現,一種程序性細胞死亡形式:壞死性凋亡事實上誘導生成小蛋白CXCL1,驅動了PDAC腫瘤細胞生長。
2016年1月,來自來自北京生命科學研究所(NIBS)的研究人員發現,天然產物Kongensin A作為一種非經典的HSP90抑制劑,可以阻斷RIP3依賴性的壞死性凋亡。這項研究發布在Cell Chemical Biology雜志上。
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