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解放軍總醫院解析宮頸癌miRNA

日期:2016-08-11 09:04:46

 中國解放軍總醫院(301醫院)韓衛東教授和來自美國凱斯西儲大學的研究人員,在國際癌癥研究領域著名期刊《Clinical Cancer Research》發表題為“Genetic and methylation-induced loss of miR-181a2/181b2 within chr9q33.3 facilitate tumor growth of cervical cancer through PIK3R3/Akt/FoxO signaling pathway”的研究論文。這項研究探討了miR-181a2/181b2在宮頸癌中所發揮的抑癌作用,并為宮頸癌的治療指出了新的途徑。

 

宮頸癌是全球女性癌癥死亡的第四大原因,在中國每年有近150000例新診斷的病例。人乳頭瘤病毒(HPV)感染是宮頸癌的主要環境危險因素,其不同預后結果表明,重要的遺傳危險因素參與了宮頸癌的進展。對受感染的278對同胞的全基因組掃描,已將chr9q31-33區確定為宮頸癌的易感基因位點,而這個區域的腫瘤抑制作用已在多種人類癌癥中得以證明。

 

值得注意的是,有研究在15-30%的宮頸癌中發現了LOH(雜合性丟失)。雖然在這一區域檢測到了幾個候選的免疫相關或是腫瘤抑制基因,如DEC1ENGTSCOT,但是,這個區域與人類腫瘤之間的分子聯系,仍沒有得到充分的理解。這個區域在癌癥的分子發病機理中的作用,似乎可能有一種替代機制。

 

雖然曾經被認為是轉錄“噪音”,轉錄后調節因子microRNAsmiRNAs)目前被公認為在宮頸癌的發病機制中有重要作用,如miR-21133B138等。特別感興趣的是,因為超過50%miRNA位于脆性位點和癌癥相關的染色體異常區域,因此,中斷點相關的miRNA可能有助于我們深入考慮脆性位點在癌癥發展中的因果作用。例如,Chr19q13.4異常可能導致C19MC簇的miRNAs的表達,這可能與甲狀腺腺瘤發生有因果關系。闡明“伴隨著chr9q31-33區域缺失而出現的miRNA干擾,是否可以解釋宮頸癌的關鍵分子致病機制”,是非常重要的。

 

miR-181a-2miR -181a2)和miR -181b-2miR -181b2)位于缺失的chr9q31-33區域,屬于miR-181家族。四個高度保守的成熟miRNA成員——miR-181a18b181c181d,分別來自位于三條不同染色體上的六個前體細胞:miR-181a-1miR -181b-1在染色體1p32.1上,miR-181a-2miR-181b-2位于染色體9q33.3上,miR-181cmiR-181d位于染色體19p13.12上。最近新興的數據表明,miR-181家族在一些腫瘤中是解除控制的,并在癌癥進展中扮演著重要的角色。

 

在本研究中,研究人員發現,由于基因組位點的LOH和啟動子甲基化,miR-181a2/181b2chr9q33中的表達明顯減少。研究人員進一步表征了miR-181a2/181b2在體內外的腫瘤抑制作用,并證實miR-181a2/181b2損耗和宮頸癌的不良預后之間有著一定的相關性。重要的是,miR-181a2/181b2通過其靶標P55γ和隨后的PI3K/AKT信號調解,發揮其抑制腫瘤的作用,從而指出了其在宮頸癌治療中的潛在應用。

 


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