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J immunol:細菌調節天然免疫信號新機制

日期:2016-08-08 09:00:05

 模式識別受體是機體天然存在的能夠識別外源微生物特異性抗原物質的受體。一旦被激活,它們將啟動天然免疫信號通路引發免疫效應,進而清除入侵的病原體。TLR就是其中的一類主要的免疫識別受體。另一方面,微生物也在不斷地進化以逃脫被天然免疫受體識別的幾率。例如,李斯特菌能夠通過改變其表面肽聚糖的結構逃脫被TLR2識別的命運。幽門螺旋菌則能夠通過產生LPS的類似物來阻止LPS本身被TLR4識別。特別地,分支桿菌中一類特有的PPE家族蛋白能夠與TLR2結合來調節巨噬細胞的天然免疫信號,最終對Th1/Th2的信號平衡進行調節。

 

之前的報道指出,TLR2具有正向以及負向的雙重免疫調節活性。結核桿菌的侵染能夠有發哦巨噬細胞分泌TNF-a以及IL-12,進而促進Th1免疫效應;相反地,抑炎性因子IL-10則能夠促進Th2免疫效應的產生。然而,目前對于TLR2誘發的兩種截然相反的免疫信號的分子機制了解的仍不太清楚。

 

之前研究發現,分支結核桿菌中的PPE18蛋白能夠與TLR2相互作用引發IL-10的分泌,而PPE17蛋白與TLR2結合則能夠引起TNF-a的表達。這種不同的效應的產生可能源于兩類蛋白與TLR2結合的特定表位不同有關。為了進一步研究其中的分子機制,來自印度馬尼泊爾大學的Sangita Mukhopadhyay課題組進行了深入研究,相關結果發表在最近一期的《Journal of Immunology》雜志上。

 

首先,作者將TLR1TLR2分別用不同的熒光蛋白融合,過表達與HEK293細胞系中,之后分別用PPE18PPE17進行刺激,并通過觀察熒光共振能量轉移(FRET)的手段觀察其聚合的情況。結果顯示,當PPE17刺激下,TLR1TLR2會發生聚合,而PPE18的刺激則不會產生這一效應。反之,PPE18的刺激則能夠引發TLR2的自聚合,而PPE17則沒有這一作用。隨后,作者又利用免疫共沉淀的方法重復驗證了上述結果。

 

由于PPE17的刺激能夠激活TNFa的表達,因此,作者希望了解TLR1TLR2的結合時如何引發下游炎性信號的。通過熒光成像的手段,作者發現IRAK3能夠向胞漿中擴散,類似于另外一種已知能夠引發TLR1/TLR2聚合的化合物Pam3CysK4。之后,作者通過人為地抑制IRAK3向胞漿中的擴散,能夠有效抑制炎性因子的分泌,這一結果充分驗證了上述結果。

 

進一步,作者發現在受到PPE17刺激后,IRAK3能夠被上游PKCe磷酸化,這也是其想胞漿中擴散并活化的原因。之后,作者通過人為抑制TLR1的活性,發現能夠明顯抑制PPE17引發的炎性因子的分泌,這一結果充分證明了TLR1/TLR2,而不是TLR2的自聚合引發了下游的炎性信號。

 


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