杜克大學領導下的研究人員發(fā)現(xiàn)了有關細胞信號傳導機制的一些新信息，在未來的某天可能會幫助指導開發(fā)出更特異的藥物療法。

多年來，已得到廣泛確認的科學研究詳細描述了在接收到來自激素、神經(jīng)遞質(zhì)或藥物的化學信號后，細胞改變功能這一機制的復雜性。

眾所周知，細胞外的受體啟動了這一信號傳導過程，通知一些蛋白觸發(fā)一系列級聯(lián)事件導致所需的反應，隨后一種脫敏機制使得細胞能夠回到基線。

然而，近年來這一過程顯示出額外的復雜性，似乎挑戰(zhàn)了基本假設，特別是關于這些信號在細胞內(nèi)產(chǎn)生的機制和位置。

現(xiàn)在，杜克大學的Robert Lefkowitz博士領導研究人員報告稱，他們似乎解開了這個謎題。Lefkowitz現(xiàn)為杜克大學醫(yī)學系教授、霍華德休斯醫(yī)學研究所研究員，他因描繪出了一些細胞信號傳導分子，及確定了諸如β受體阻滯劑和抗組胺藥等治療方法利用它們的科學基礎，而分享了2012年的諾貝爾化學獎。

在發(fā)表于8月4日《細胞》（Cell）雜志上的一項研究中，Lefkowitz與共同第一作者Alex R. B. Thomsen、Thomas J. Cahill III及同事們一起，描繪了稱作為G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)的一類細胞表面受體激活細胞信號傳導機制的一個新范式。

眾所周知，定位在細胞膜上GPCRs通常可激活細胞內(nèi)的G蛋白——這些分子開關將來自外部的信號傳送到細胞內(nèi)部，告知細胞如何發(fā)揮功能。

這一激活過程后，由結(jié)合GPCRs的β- arrestin領導的脫敏會阻止進一步激活G蛋白，在一個稱作為內(nèi)化或內(nèi)吞作用的過程中將受體拉倒細胞內(nèi)。最終這兩個過程將會沉默受體信號，使得細胞功能恢復原狀。

然而近年來，一些科學家們認識到甚至在已調(diào)動β- arrestin，將GPCRs內(nèi)化到稱作為核內(nèi)體的細胞區(qū)室中去后，一些GPCRs仍然繼續(xù)向G蛋白發(fā)送信號。

利用各種生物化學、生物物理和細胞方法，Lefkowitz研究小組描述了他們稱作為“mega-plexes”的，從前未知的GPCRs受體超級結(jié)構的存在、功能及構造。

不同于典型的受體和β- arrestin結(jié)合，這些mega-plexes通過它們的核心區(qū)連接G蛋白，同時通過一個尾區(qū)連接β- arrestin。由于β- arrestin只與受體的尾部互作，受體的整個內(nèi)表面暴露出來，使得受體能夠持續(xù)激活G蛋白。

Lefkowitz 說：“這開啟了一個嶄新的領域，可利用它操控來自細胞內(nèi)外部信號這種雙重性來獲得治療利益。”

共同第一作者Thomsen說，以往的一些研究表明，當G蛋白信號來自不同的細胞區(qū)室時細胞會做出不同的反應。

“因此，如果未來開發(fā)出的一些藥物能夠在特異區(qū)室中調(diào)控信號，或許能夠更好地治療某些疾病而具有更少的副作用。這樣的研究尚處于初始階段，離臨床應用還有數(shù)年之遙。”

G蛋白偶聯(lián)受體對于人類視覺感知非常重要。視網(wǎng)膜細胞上的GPCR接受到光子信號，視蛋白通過光變構反應將電磁波（就是光線）轉(zhuǎn)換為細胞信號，通過大腦解析后我們就能夠‘看’了。來自上海中醫(yī)藥大學、凱斯西儲大學、斯克里普斯研究所等機構的研究人員證實，協(xié)同作用的G蛋白偶聯(lián)受體激動劑與拮抗劑可以阻止光感受器細胞退化。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在2016年7月26日的Science Signaling雜志上。

2015年3月，來自中國科學院上海藥物研究所、美國國立衛(wèi)生研究院、南加州大學等機構的研究人員，在G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）研究領域取得重大研究突破，揭示出了人類P2Y1受體的三維結(jié)構，發(fā)現(xiàn)了這一受體具有兩個完全不同的配體結(jié)構位點。這些重要的研究成果發(fā)表在Nature雜志上。

GPCR是細胞表面的一種重要受體，介導細胞外信號的跨膜傳遞。GPCR識別信號之后，是怎樣通過構象改變啟動細胞內(nèi)部應答的呢？EPFL的科學家們通過計算機建模，向人們展示了GPCR結(jié)構轉(zhuǎn)變的詳細過程。他們發(fā)現(xiàn)，GPCR內(nèi)部會形成一個持續(xù)性的水通道，這一步驟是信號跨膜傳遞的關鍵。人們可以在此基礎上，根據(jù)小分子干擾GPCR水通道的能力，篩選出更有效的治療藥物。相關論文發(fā)表在Nature Communications雜志上。