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更長端粒意味著青春不老嗎?

日期:2016-07-29 09:16:29

 最近,研究人員不通過遺傳操縱,制備出了具有更長端粒的嵌合小鼠。這些小鼠將帶給我們關于長壽和癌癥的什么信息呢?

 

端粒是真核細胞染色體末端重復的、富含GC的序列,它們可以保護染色體不被降解。在脊椎動物中,端粒是由串聯的TTAGGG重復序列組成,結合一組(6個)稱為端粒蛋白復合體的蛋白質。隨著正常細胞的衰老,端粒逐漸縮短,因為DNA復制復合物無法到達染色體的末端。端粒酶可以通過添加重復序列,以及無限分裂的細胞(如干細胞和癌細胞)中端粒酶的活躍表達來延長端粒,保持其端粒的長度。

 

在小鼠和人類中,端粒減少到一個極短的長度,可誘導細胞衰老或細胞凋亡,并與衰老及其相關的疾病有關。這促使研究人員想知道:端粒酶在哺乳動物中的過度表達,是否可以阻止端??s短,從而延遲甚至扭轉衰老的影響。雖然這似乎是稍微奏效的,但是不受歡迎的副作用可使癌癥的發病率增加,從而使這種治療用作一種回春療法并沒有那么大的吸引力。

 

現在,西班牙國家癌癥研究中心Maria Blasco帶領的研究人員在《Nature Communications》發表的一項研究表明,他們可以制備具有超長端粒的小鼠,而不需要遺傳操作——如可導致癌癥的端粒酶過表達。

 

在小鼠和牛胚胎中,當桑椹胚過渡后,端粒酶在內細胞群(ICM)中變得活躍,從而使任何短的端粒延長到基因決定的長度。Blasco的研究團隊此前曾發現,與囊胚中的ICM細胞相比,ICM來源的胚胎干細胞(ESC)的體外擴增,可延伸端粒的延長過程,從而使ESC端粒的長度加倍。至關重要的是,在胚胎干細胞生成這些超長端粒時,并不涉及修改端粒酶基因,這些ESCs可以被聚合成桑椹胚,發展成為囊胚,同時保持著超長端粒。

 

Blasco的研究團隊想知道,他們是否可以在體外利用這一點——擴增ESCs以制備一種嵌合體小鼠,它們的細胞具有超長端粒,如果是這樣的話,這會對這些小鼠的生物學產生什么效應。

 

研究人員首先確定了:通過體外傳代培養ESCs 60代,端粒可被延長的長度是否有限制。通過培養24代,平均端粒長度達到其最大長度的兩倍,到了60代,端粒長度并沒有任何進一步的增加。RNA序列分析證實,這些胚胎干細胞的絕大多數基因沒有被差異地調節,其中沒有細胞參與端粒生物學或長壽。

 

人們所關心的是,當延長ESCs中的端粒時,是否會損害DNA,因為復制超長端粒的困難。通過染色雙鏈斷裂的γH2AX標記,研究人員發現有非常小的DNA損傷,或端粒特異性的損傷直到ESCs24代。

 

然后,Blasco的研究小組聚集了低傳代擴增的ESCs,具有8細胞桑椹胚的GFP +來產生嵌合體小鼠。這些小鼠表現出正常的形態,并且通過跟蹤GFP的表達,他們發現,具有超長端粒的胚胎干細胞衍生物,在高度(腸道和皮膚)和緩慢(大腦)增殖的組織中占到了20% 50%,并且這些組織有正常的組織學。與GFP-細胞相比,來自成人嵌合小鼠的GFP+細胞,有著更長的平均端粒長度。

 

雖然作者觀察到,兩個具有超長端粒的GFP+細胞和具有正常端粒的GFP-細胞,表現出與年齡有關的端粒縮短,但在時間點檢測過程中,前者保持著比后者更長的端粒。雖然在612月齡的小鼠細胞中有中等數量的DNA損傷,但是很少發生在具有超長端粒的細胞中,這表明較長的端粒能夠更好地保護DNA不受損傷。

 

最重要的是,Blasco研究小組發現,具有超長端粒的嵌合體小鼠,與具有正常長度端粒的嵌合小鼠有著相似的生存率,它們沒有形成更高比例的自發性腫瘤。

 

以往的研究表明,具有正常端粒長度的干細胞,在再生組織(例如皮膚和肝臟)方面,功能優于那些具有縮短端粒的干細胞,因此Blasco的團隊測試了具有超長端粒的細胞。使用皮膚傷口愈合試驗,他們表明,與具有正常端粒的嵌合小鼠和非嵌合的對照小鼠相比,具有超長端粒的嵌合小鼠有著更高的傷口愈合率。

 

BlascoVarela在新聞發布會上說:“下一步我們將產生一個新的小鼠物種,它所有細胞的端粒長度是正常小鼠的兩倍。然后,我們將能夠解決一些仍未解決的重要問題:具有加倍長度的端粒的小鼠,會活得更久嗎?大自然是利用這種機制來決定基因相似的物種的不同壽命嗎?這個新的物種其癌癥發病率將會更高還是更低?”

 

端粒成為近年來的一個研究熱點。大多數研究認為端粒的長度可以預測壽命,但是今年5月份的一項研究表明,血液循環中的白細胞端粒長度(LTL),并不能有效地預測無疾病癥狀的人是否有心血管疾病風險。這項研究的結果發表在國際著名期刊《美國心臟病學會雜志》(JACC)。

 

西班牙國家心血管研究中心的研究人員發現,心肌細胞染色體的末端會在出生后迅速侵蝕,從而限制了細胞增殖和替換受損心臟組織的能力。這項研究將刊登在2016530日的《Journal of Cell Biology》雜志上,并提出了潛在的新干預措施,可提高心臟病發作后的心臟自我修復能力。

 


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