這是一個(gè)自然奇觀：增殖細(xì)胞能夠精確地復(fù)制自己的遺傳物質(zhì)，一次且只有一次，當(dāng)分裂成兩個(gè)子細(xì)胞時(shí)，從空間上分離所得的兩套染色體。在我們的一生當(dāng)中，僅有在我們的血液系統(tǒng)中，每分鐘就有約5億個(gè)細(xì)胞在骨髓中出生。在這些細(xì)胞的每一個(gè)細(xì)胞當(dāng)中，染色體中的DNA必須準(zhǔn)確地復(fù)制，然后在它們分裂時(shí)均勻地分配到子細(xì)胞中。

在人類(lèi)中，這個(gè)過(guò)程是非常復(fù)雜的——多層次的，有檢查站和內(nèi)置冗余，億萬(wàn)年的進(jìn)化可減少事情出錯(cuò)的機(jī)會(huì)。然而，我們很清楚地知道，事情偶爾會(huì)出錯(cuò)，DNA復(fù)制和染色體分離的錯(cuò)誤，是癌癥和其他疾病的一個(gè)重要原因。

最近，由冷泉港實(shí)驗(yàn)室（CSHL）主任、美國(guó)科學(xué)院院士Bruce Stillman教授帶領(lǐng)的一項(xiàng)研究，揭示了每一個(gè)新生細(xì)胞做出的一個(gè)重要決定：是繼續(xù)增殖還是退出細(xì)胞周期。在癌癥中，相當(dāng)于一個(gè)“打開(kāi)”開(kāi)關(guān)被卡在那個(gè)位置。細(xì)胞就準(zhǔn)備立即再次分裂，繞過(guò)檢查站。

停止增殖的決定取決于一個(gè)叫做Cyclin E的蛋白質(zhì)的延遲表達(dá)。Cyclin E及其合作伙伴——蛋白激酶CDK2，是細(xì)胞決定是否進(jìn)行新一輪分裂或處于非增殖狀態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。Stillman和博士后研究員Manzar Hossain博士，在《eLife》雜志上發(fā)表了實(shí)驗(yàn)結(jié)果，精確地展示了“在正常細(xì)胞中，Cyclin E的表達(dá)是如何通過(guò)兩種蛋白質(zhì)的相反作用而保持平衡的”。

這兩種蛋白質(zhì)被稱(chēng)為ORC1和CDC6。去年，Stillman的實(shí)驗(yàn)室表明，在有絲分裂過(guò)程中，當(dāng)兩個(gè)子細(xì)胞分開(kāi)時(shí)，每個(gè)子細(xì)胞都繼承與ORC1結(jié)合的染色體。因此，它被繼承到新的細(xì)胞，并可以立即發(fā)揮作用，控制Cyclin E的水平。此前，該實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)ORC1缺失時(shí)，Cyclin E的水平升高。

現(xiàn)在，Stillman和Hossain發(fā)現(xiàn)，ORC1可抑制Cyclin E編碼基因（稱(chēng)為CCNE1）。這意味著，隨著下一個(gè)細(xì)胞周期開(kāi)始——稱(chēng)為G1期，Cyclin E最初并不表達(dá)，因?yàn)?/span>ORC1阻斷了CCNE1基因。因此，這個(gè)新的細(xì)胞，在一段時(shí)間內(nèi)可以整合某些信號(hào)，表明這是進(jìn)入另一輪細(xì)胞分裂或決定不再分裂的良好時(shí)機(jī)和條件。

ORC1是稱(chēng)為起始識(shí)別復(fù)合物（ORC）的機(jī)器的主要蛋白成分，它決定了DNA復(fù)制過(guò)程在染色體的哪個(gè)部位開(kāi)始。在1992年，Stillman及其同事首次在酵母中發(fā)現(xiàn)了ORC。單細(xì)胞的酵母沒(méi)有人體細(xì)胞那么復(fù)雜，在它們的DNA中只有幾百個(gè)復(fù)制起始位點(diǎn)，但人類(lèi)細(xì)胞沿其遺傳物質(zhì)有成千上萬(wàn)個(gè)位置，在那里ORC裝配了第一批注定要復(fù)制DNA的蛋白質(zhì)，稱(chēng)為pre-RC復(fù)合物。

這項(xiàng)新的研究揭示了在新細(xì)胞生命早期ORC1的抗增殖作用，是一個(gè)反饋回路的一部分，其促增殖成員是ORC1相關(guān)蛋白Cdc6，另一個(gè)重要的DNA復(fù)制因子。Hossain解釋說(shuō)：“如果細(xì)胞整合來(lái)自環(huán)境的信號(hào)，促進(jìn)新一輪的細(xì)胞分裂，一個(gè)途徑參與其中，其中Cyclin D和CDK4形成的一個(gè)復(fù)合物可引發(fā)的一系列的影響，最終導(dǎo)致細(xì)胞注定進(jìn)行分裂的可能性放大。”這種放大背后的機(jī)制包括Cyclin E-CDK2 和CDC6之間的相互作用。反過(guò)來(lái)，它們?cè)诩?xì)胞中的水平，是由轉(zhuǎn)錄因子E2F調(diào)節(jié)的，這本身是由一個(gè)稱(chēng)為RB的腫瘤抑制蛋白，和一種向組蛋白添加甲基的酶（SUV39H1）控制的。

Hossain和Stillman報(bào)道稱(chēng)，在新生細(xì)胞的早期，ORC1存在于cyclin E編碼基因的啟動(dòng)子元件上，在那個(gè)位置它與Rb蛋白和SUV39H1相互作用。這種相互作用可導(dǎo)致Cyclin E編碼基因的E2F依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄抑制。在細(xì)胞分裂周期的G1期，當(dāng)細(xì)胞接收到“它們應(yīng)該增殖”的信號(hào)后，Cdc6可與cyclin E及蛋白激酶伙伴CDK2合作，抵消這種抑制，因此顯著增加Cyclin E編碼基因的表達(dá)。這種放大過(guò)程有助于讓細(xì)胞進(jìn)行新一輪的DNA復(fù)制、染色體分離。因此，一個(gè)反饋回路得以構(gòu)建，在其中一個(gè)DNA復(fù)制蛋白Cdc6可拮抗另一個(gè)DNA復(fù)制蛋白ORC1的抑制作用。

許多癌細(xì)胞過(guò)度表達(dá)cyclin E和CDC6，Stillman實(shí)驗(yàn)室以前與其他科學(xué)家一起發(fā)現(xiàn)，cyclin E的過(guò)度表達(dá)可導(dǎo)致基因組的遺傳損傷。Stillman說(shuō)：“因此，ORC1和CDC6控制Cyclin E水平的相反作用，有助于基因組的穩(wěn)定性。這是直接將DNA復(fù)制過(guò)程與細(xì)胞定向分裂聯(lián)系起來(lái)的一種機(jī)制。”

驅(qū)動(dòng)DNA復(fù)制的蛋白質(zhì)——細(xì)胞生長(zhǎng)和繁殖背后的動(dòng)力，是地球上一些最復(fù)雜的機(jī)器。這一多步復(fù)制過(guò)程包括數(shù)以百計(jì)的光原子級(jí)運(yùn)動(dòng)部件，可快速地相互作用和變換。定位這些密集的分子機(jī)器，是醫(yī)學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域最有前途和富有挑戰(zhàn)性的前沿。2014年10月，該研究小組查明了復(fù)制過(guò)程開(kāi)始的關(guān)鍵步驟，相關(guān)研究發(fā)表在《Genes and Development》雜志。