巨噬細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞能夠識別病原體特有的分子模式（Pathogen associated molecular pattern，PAMP）從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。胞外的PAMP能夠被細(xì)胞表面TLR以及C-type lectin等天然免疫受體所識別。此外，巨噬細(xì)胞還能夠吞噬微生物進(jìn)而將其降解，從而釋放PAMP到細(xì)胞內(nèi)部。胞內(nèi)的PAMP則能夠被其它類型的TLR或NLR識別。此前研究表明：金黃色葡萄球菌被巨噬細(xì)胞吞噬之后進(jìn)入胞內(nèi)巨噬小體中進(jìn)一步降解。這以過程決定了巨噬作用后期炎癥因子的分泌以及炎癥反應(yīng)的類型。例如，金黃色葡萄球菌降解產(chǎn)生的肽聚糖（PGN）能夠引發(fā)IL-1b以及IL-18的分泌。

IL-1b與IL-18在宿主抗細(xì)菌感染過程中起著非常重要的作用，它們能夠招募中性粒細(xì)胞到感染部位進(jìn)而促進(jìn)特異性T細(xì)胞反應(yīng)。另外，它們還是炎癥小體激活后的產(chǎn)物。眾所周知，天然免疫細(xì)胞中存在多種類型的炎癥小體，而能夠針對PGN起反應(yīng)的是NLRP3炎癥小體。不過，目前NLRP3受到PGN激活的分子機(jī)制仍不清楚。此前研究表明，NLRP3受PGN激活的過程并不依賴于NOD2。

另一方面，NLRP3能夠被多種不同的刺激所激活，比如二氧化硅、明礬、石棉、尿酸以及膽固醇等等。與PGN相同，巨噬細(xì)胞對這些晶體的吞噬作用對于其炎癥小體的激活是必要的條件。由于晶體并不像微生物分子一樣能夠降解，因而有研究者認(rèn)為是由于巨噬小體結(jié)構(gòu)的破壞引發(fā)的NLRP3炎癥小體的激活。不過，另外一些研究的表明PGN在被吞噬進(jìn)入巨噬小體中之后該結(jié)構(gòu)仍舊沒有遭受破壞，因此上述假設(shè)并不成立。

為了研究PGN激活NLRP3炎癥小體的精細(xì)分子機(jī)制，來自美國西德斯-西奈醫(yī)學(xué)中心的David M. Underhill課題組進(jìn)行了深入研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Cell》雜志上。

首先，作者對野生型小鼠以及NLRP3缺失突變體小鼠的BMDM進(jìn)行體外刺激，結(jié)果顯示，金黃色葡萄球菌分解產(chǎn)生的PGN確實(shí)能夠激活胞內(nèi)的NLRP3炎癥小體進(jìn)而引起IL-18以及IL-1b的分泌，而這一過程與鉀離子的外流或者細(xì)胞死亡之間并沒有明顯的關(guān)系。

PGN是格蘭氏陽性菌的主要組成部分，主要是由NAM與NAG兩類氨酰單糖交聯(lián)形成的多聚糖結(jié)構(gòu)。通過逐步的降解，作者發(fā)現(xiàn)PGN中的NAG結(jié)構(gòu)足以能夠激活NLRP3炎癥小體。這說明NAG是PGN中激活NLRP3的最小結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步，作者將缺乏NAG結(jié)構(gòu)的PGN進(jìn)行體外刺激，發(fā)現(xiàn)這化合物相比PGN不再能夠引起NLRP3的激活，這一結(jié)果證實(shí)了上述實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)論。

進(jìn)一步，作者希望研究清楚NAG是如何引起NLRP3的激活。他們發(fā)現(xiàn)，NAG或PGN的刺激能夠引發(fā)線粒體DNA的外流，這一現(xiàn)象促使作者們研究NAG對線粒體的刺激作用。早期試驗(yàn)結(jié)果顯示，NAG能夠抑制葡萄糖的糖酵解過程，而NAG直接抑制的是一類叫做hexokinase的酶。通過分離巨噬細(xì)胞的線粒體并將其與NAG共同孵育，作者發(fā)現(xiàn)NAG確實(shí)能夠抑制NAG的酶活。而其它PGN的分解產(chǎn)物，如NAM或MDP則沒有上述效應(yīng)。

作為競爭性的抑制劑，NAG能夠主動與hexokinase的催化位點(diǎn)結(jié)合。由于hexokinase并不能將NAG磷酸化，因此NAG能夠持續(xù)地與hexokinase結(jié)合，從而起到了明顯的競爭性抑制的效果。此前研究表明，hexokinase能夠與線粒體外膜的電壓依賴性離子通道蛋白（VDAC）相結(jié)合，這一結(jié)合能夠調(diào)節(jié)糖酵解，線粒體穩(wěn)定性，活性氧分泌等多種細(xì)胞活動。VDAC的表達(dá)的抑制能夠阻斷NLRP3炎癥小體的激活。因此，作者認(rèn)為NAG可能通過抑制hexokinase與線粒體表面VDAC的結(jié)合進(jìn)而調(diào)控NLRP3的激活。通過實(shí)驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)NAG的刺激能夠明顯提高胞漿中hexokinase的水平。

之后，作者人為地將hexokinase與線粒體分離，結(jié)果顯示，這一處理能夠明顯激活胞內(nèi)NLRP3炎癥小體。這一結(jié)果表明hexokinase與線粒體的分離足以引發(fā)NLRP3炎癥小體的激活。

綜上，作者證明了hexokinase是一類新的激活NLRP3的胞內(nèi)天然免疫感受元件。