惡性腫瘤必須有外部能量供應。它們不受控制的生長需要穩(wěn)定的血流和營養(yǎng)。因此，研究人員試圖消滅癌癥的一種方法就是，靶定正在發(fā)生代謝變化的癌細胞，因為這些代謝變化可使腫瘤能夠快速生長。

例如，2015年12月，由哈佛醫(yī)學院的研究人員領導的一項新研究證實，一些可改變細胞代謝的實驗性藥物也能夠在因相同基因發(fā)生改變而罹患癌癥的小鼠體內阻止腫瘤生長，延長小鼠的生存期。在發(fā)表于《自然細胞生物學》（Nature Cell Biology）雜志上的一項新研究中，西班牙國立癌癥研究中心(CNIO)的研究人員證實，阻斷糖酵解尤其能夠破壞癌細胞的細胞分裂，特異性作用于這一基于能量的特性結合紫杉醇一類的化療藥物可以有效地治療癌癥。

然而，來自賓夕法尼亞大學研究人員的一項最新研究表明，這種方法可能錯過了一個重要途徑，該途徑可使新陳代謝能夠發(fā)生有利于腫瘤的變化。這項研究發(fā)現(xiàn)，線粒體應激可獨自通過一個與p53有關的途徑，引發(fā)代謝變化，眾所周知，p53這種蛋白在癌癥中發(fā)揮著多種重要的作用。

本文資深作者、賓夕法尼亞大學獸醫(yī)學院生物醫(yī)學科學系生物化學教授Narayan Avadhani指出：“我們發(fā)現(xiàn)，在研究的所有5個癌癥細胞系當中，當線粒體功能受到影響時，p53就被誘導。這促使我們發(fā)現(xiàn)，它有可能不依賴HIF-1α通路而促進腫瘤的生長，到目前為止這條通路一直都是治療干預措施的一個主要靶標。”

這項研究指出了一個新的因素，可以有助于我們了解癌癥是如何進展的。有可能代謝應激的標記甚至可以作為癌癥侵襲性或傳播可能性的一種生物標志物。

Avadhani與本文第一作者、賓夕法尼亞大學獸醫(yī)學院的Anindya Roy Chowdhury、細胞生物學教授Serge Y. Fuchs和博士生Apple Long、以及賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院胃腸病學教授Anil Rustgi一起，將這項研究結果發(fā)表在國際著名腫瘤領域雜志《Oncogene》。

在早先的研究中，Avadhani和他的同事們表明，破壞線粒體可能導致腫瘤的生長。線粒體通常被稱為細胞的“動力室”，因為它們產(chǎn)生ATP分子，細胞用這些分子能量流來執(zhí)行不同的功能。在相關工作中，研究人員還發(fā)現(xiàn)，讓線粒體經(jīng)受壓力也引發(fā)了p53的增加，但直到現(xiàn)在都沒有進行后續(xù)研究。

因為p53在近50%的人類癌癥中是突變的，所以人們普遍認為它具有腫瘤抑制作用。研究人員決定詳細探究線粒體應激和p53之間的聯(lián)系。

他們通過實驗手段，在六個細胞系中去除線粒體DNA，來誘導線粒體壓力，包括一些癌癥細胞系，他們發(fā)現(xiàn)，在每種類型的細胞中，p53水平會增加來響應mtDNA的去除。因為HIF-1α活動已知在癌癥中扮演著與p53互補和矛盾的角色，因此接下來他們探討了該蛋白是如何反應的。他們發(fā)現(xiàn)，p53可抑制HIF-1α活動。

通過特別研究人類結腸癌細胞系——其中的p53被實驗性地去除，他們又發(fā)現(xiàn)了與HIF-1α的一個關系：與野生型結腸癌細胞系相比，在p53去除的結腸癌細胞系中HIF-1α的活動高出6倍，從而進一步表明p53能夠抑制HIF-1α。

為了確保這與線粒體DNA的去除并沒有密切關系，研究人員使用其他方式來誘導線粒體應激，包括使用化學藥品，以及通過破壞細胞膜，結果發(fā)現(xiàn)全部都能誘導p53。

進一步的調查表明，p53 可誘導細胞核和細胞中的HIF-1α水平，當線粒體DNA被去除的時候，響應HIF-1α的基因減弱。值得注意的是，他們發(fā)現(xiàn)，在mtDNA去除的細胞中，多個參與糖酵解（一個細胞分解糖以產(chǎn)生能量的過程）的基因的表達大幅躍升。其中一些是HIF-1α通常調節(jié)的相同基因，從而表明線粒體應激可作為一個相似但完全獨立的通路，通過這個通路癌細胞中會發(fā)生代謝變化。

最后，該研究團隊證明，在mtDNA被去除的細胞中，p53可通過阻止HIF-1α與本應該結合的基因啟動子結合，并通過促進HIF-1α的泛素化——在細胞中標記蛋白用以降解的過程，而干擾HIF-1α。

這些研究結果指出了新的方向和可能的新靶標，用于阻止可能營建腫瘤生長的支持性環(huán)境的代謝變化。

Avadhani說：“我們發(fā)現(xiàn)，線粒體應激是一股不容小覷的力量。如果人們只集中于HIF-1α來阻止新陳代謝的變化，這可能是不夠的。線粒體應激可能引起所有這些變化。”Avadhani和他的同事們在致力于設計治療干預，靶定線粒體應激的分子標記，以試圖阻止可以幫助養(yǎng)活實體腫瘤的代謝變化。