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CiDD:尋找癌基因表達(dá)的波動

日期:2016-06-30 09:23:54

 此前一些突變致癌基因功能的研究獲得了治療上的重要進(jìn)展,但是,一些研究人員開始擔(dān)心目前摘取的都是低處的果實(shí),找到的是可以作為癌癥藥物靶標(biāo)的個體突變基因,要想進(jìn)一步尋找相關(guān)的新靶標(biāo)也許會很難。

 

為了解決這一問題,研究人員開始利用一些新的運(yùn)算方法和系統(tǒng)生物學(xué)方法分析大量數(shù)據(jù),了解是什么令癌細(xì)胞發(fā)生了改變。同時不再單純找尋改變特異性蛋白的突變,而是轉(zhuǎn)為思考多種基因表達(dá)的變化,如何會促進(jìn)或者引發(fā)癌癥的發(fā)生。以下四位專家為我們提供了他們尋找癌癥新靶標(biāo)的idea

 

表達(dá)調(diào)整

 

研究者:德州大學(xué)MD 安德森癌癥中心腫瘤學(xué)家Eduardo Vilar-Sanchez與統(tǒng)計遺傳學(xué)家Paul Scheet

研究策略:通過癌細(xì)胞中上調(diào)或下調(diào)的基因表達(dá)識別基因或者基因簇

工具:Cancer in silico Drug Discovery (CiDD)

作用機(jī)理:

Vilar-SanchezScheet等人創(chuàng)建了CiDD,為的是尋找腫瘤亞型中的基因表達(dá)標(biāo)簽,并將這些基因表達(dá)變化與藥物聯(lián)系在一起,從而找到能逆轉(zhuǎn)表達(dá)變化的藥物。

 

最開始研究人員發(fā)現(xiàn)許多公共開放的數(shù)據(jù)庫并未發(fā)揮其最大的潛力,因?yàn)橐蠑?shù)據(jù)存在困難,這給了他們靈感,由此Vilar-Sanchez等人創(chuàng)建了CiDD,這個工具不僅能將癌癥特異性序列,與NIH的癌癥基因組圖集中的基因表達(dá)數(shù)據(jù)聯(lián)系在一起,還能在基因表達(dá)變化和Broad研究院的 Connectivity圖譜(CMap)藥物數(shù)據(jù)之間搭建關(guān)聯(lián),此外,Broad研究院與諾華公司的一項重要項目:Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE)內(nèi)的數(shù)據(jù)可以關(guān)聯(lián)起來。

 

“云端有這三種重要的資源設(shè)置……CiDD就是將其整合在一個框架中,讓其相互可以聯(lián)系起來,”Scheet說。

 

當(dāng)研究人員將感興趣的特定突變輸入到 CiDD 之后,程序首先通過 TCGA 數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選,下載相同突變樣品中的基因表達(dá)標(biāo)簽,然后尋找突變相似誘導(dǎo)的模式。

 

接下來,CiDD運(yùn)算方法利用CMap將這種基因表達(dá)模式與誘導(dǎo)具有相反基因表達(dá)標(biāo)簽的藥物聯(lián)系在一起,一旦CiDD發(fā)現(xiàn)可逆轉(zhuǎn)癌癥相關(guān)基因表達(dá)的潛在藥物,那么就會搜索CCLE,確定合適用于實(shí)驗(yàn)的細(xì)胞系。

 

“這樣就能在沒有完成任何實(shí)驗(yàn)之前確定候選藥物,”Scheet Vilar-Sanchez實(shí)驗(yàn)室之前的研究生Anthony San Lucas說,他目前是MD癌癥中心的一名博士后。這對于沒有能力完成高通量藥物篩選的小型實(shí)驗(yàn)室來說,無疑是一個福音。

 

逆轉(zhuǎn)整個錯誤調(diào)控基因表達(dá)的藥物肯定要比直接靶向單一突變的藥物,耐藥性更少,“這不僅僅依賴于一種基因,”Vilar-Sanchez說,CiDD能全面考慮發(fā)生在同一時間里的許多基因表達(dá)事件。

 

此前研究人員通過BRAF這一結(jié)直腸癌相關(guān)突變驗(yàn)證了CiDD,這個基因編碼調(diào)控細(xì)胞生長,結(jié)果系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)了EGFR抑制劑和蛋白酶體抑制劑,這是兩類被認(rèn)為可能可以用于治療BRAF的藥物。

 

目前Vilar-Sanchez正在利用 CiDD 預(yù)防結(jié)腸癌,他并沒有在TCGA中尋找已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了的基因表達(dá)模式,而是輸入了來自常常發(fā)展成惡性腫瘤的癌息肉基因表達(dá)數(shù)據(jù),從中他找到了也許能逆轉(zhuǎn)息肉的藥物,目前正在上動物模型。

 

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