想抓罪犯嗎？在報紙或電視新聞中顯示他的面部照片。想要阻止艾滋病毒感染嗎？讓免疫系統(tǒng)識別并攻擊病毒的結(jié)構(gòu)“信號”。

美國斯克里普斯研究所（TSRI）的一個研究小組就通過這種方法來設(shè)計艾滋病疫苗。這種策略取決于找到新的方法來穩(wěn)定稱為HIV - 1表面抗原的蛋白質(zhì)，并設(shè)計HIV樣的粒子，來促使身體對抗真正的病毒。

現(xiàn)在，以該研究小組為首的兩項新研究加快了這些工作。第一項研究描述了一種策略，來穩(wěn)定一個重要的HIV結(jié)構(gòu)，并可能制備HIV類用于大規(guī)模的疫苗生產(chǎn)。第二項研究使用這一新的見解，設(shè)計了新的納米顆粒作為候選疫苗。

這兩項研究成果發(fā)表在6月28日的Nature子刊《Nature Communications》。本文通訊作者、TSRI生物學(xué)家Jiang Zhu說：“從工程和設(shè)計方面來說，這都是一項很大的成就。”

穩(wěn)定艾滋病毒

在第一項研究中，Zhu和研究員Leo Kong (第一作者，現(xiàn)在在美國國立衛(wèi)生研究院)，基于先前Ward和Wilson實驗室的結(jié)構(gòu)性研究，來調(diào)查一個稱為“亞穩(wěn)度”的特征。亞穩(wěn)度描述的是艾滋病毒包膜糖蛋白(Env)三聚物的緊張態(tài)，此時它就像一個負(fù)載彈簧，發(fā)生了戲劇性的變化，可使病毒進(jìn)入細(xì)胞。

對于想明確這一病毒靶標(biāo)、并探究“人類免疫系統(tǒng)面臨著什么”的科學(xué)家們來說，亞穩(wěn)度帶來了一個問題。亞穩(wěn)度也阻礙著天然免疫力和疫苗生產(chǎn)。對于這兩種情況中的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)來說，它需要識別一個病毒蛋白的功能性、穩(wěn)定版本——一副“面部照片”，這樣它就可以產(chǎn)生抗體并攻擊碰到的真實病毒。

不幸的是，由于病毒的亞穩(wěn)定性（或容易變形），我們難以構(gòu)建HIV蛋白的結(jié)構(gòu)用于疫苗的設(shè)計。TSRI的Ward和Wilson小組之前確定了其他Env的低溫電子顯微鏡和x射線結(jié)構(gòu)；然而，當(dāng)前的方法可穩(wěn)定一個HIV病毒株中的Env，不一定能穩(wěn)定另外一個HIV病毒株的Env，因此，我們很難設(shè)計一個Env蛋白庫，幫助找到能夠?qū)苟喾NHIV類型的“廣泛中和性抗體”。

為了促進(jìn)疫苗的設(shè)計工作，TSRI研究人員想要查找亞穩(wěn)定性的根本原因,，Jiang和Kong假設(shè)，改變Env的一個關(guān)鍵區(qū)域，會改善其整體性能。他們猜測，Env上稱為HR1的區(qū)域可能與亞穩(wěn)態(tài)有關(guān)。

Kong說：“HR1上基本上類似于一個高度彎曲的樹枝，準(zhǔn)備好在春天回直。HR1區(qū)域中的這個小彎曲可能是亞穩(wěn)態(tài)的‘零地帶’。在大多數(shù)發(fā)表的Env結(jié)構(gòu)中，當(dāng)這一區(qū)域發(fā)生突變或以原生形式松散包裝時，會出現(xiàn)無序結(jié)構(gòu)。根據(jù)這些觀察結(jié)果，重新布局HR1彎曲可以極大地穩(wěn)定Env，似乎是合理的。”

實際上，當(dāng)科學(xué)家們調(diào)整艾滋病毒的基因序列時，他們能夠縮短HR1區(qū)域，從而防止其轉(zhuǎn)換，并使其余的結(jié)構(gòu)保持穩(wěn)定。Zhu說：“我們弄清了‘為什么HIV是亞穩(wěn)態(tài)的’一個根本原因。”

然后研究人員表明，他們穩(wěn)定的Env三聚物，也幾乎完全模仿真正HIV三聚物的結(jié)構(gòu)，從而表明它們在疫苗中可能是有用的。既然重新布局HR1應(yīng)該能阻止Env經(jīng)歷到感染細(xì)胞的必要更改，那么穩(wěn)定策略還可能帶來蛋白質(zhì)或DNA為基礎(chǔ)的疫苗。此外，修改后的三聚物也有可能以很高的量和純度進(jìn)行生產(chǎn)，這是工業(yè)規(guī)模的疫苗生產(chǎn)中的一個重要注意事項。

最后，因為許多病毒包含亞穩(wěn)態(tài)的Env蛋白質(zhì)——具有HR1樣區(qū)域，TSRI開發(fā)的這種工程方法可能適用于設(shè)計對抗其它病毒性病原體的疫苗，如流感和埃博拉病毒。

新的候選疫苗

在第二篇論文中，研究人員探討了可以模擬HIV的納米粒子設(shè)計。

在疫苗設(shè)計中粒子并不陌生。它們?yōu)閷谷祟惾轭^瘤病毒(HPV)、乙肝和戊型肝炎的成功疫苗提供了支柱。

這些納米顆粒被稱為病毒樣顆粒(VLPs)，是自然界發(fā)現(xiàn)的其他蛋白質(zhì)的空心殼。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，他們可以將病毒蛋白添加到殼的外面，從而制備一個假的病毒。然后，“騙子”能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，用于對真正病毒的長期防護(hù)。

但是隨著Zhu及其同事們專注于制備HIV樣的VLPs，Env三聚物再一次提出了一個挑戰(zhàn)。三聚體是由三個亞基組成，它們集合形成了一個皇冠的形狀。皇冠的頂部是三個亞基聚合的地方。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)一種疫苗只包含三聚物的一部分時，免疫系統(tǒng)不能產(chǎn)生廣泛中和抗體。免疫系統(tǒng)需要看到完整的HIV蛋白質(zhì)——也稱為抗原，它們刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體。

為了構(gòu)建一個人造病毒，在新的研究中，研究人員向納米顆粒中添加了HIV三聚體，它們將自己的亞基鎖定在一起成為三個集群。當(dāng)這三個亞基聚集在一起時，研究人員猜測，它們可以把HIV抗原集合在一起形成一個三聚物。

本文共同第一作者Linling He說：“我們的想法是將一個三聚體的HIV- 1抗原與納米顆粒亞基‘融合’在一起，所以當(dāng)亞基“自組裝”時，它們將三個附加的HIV - 1抗原聚合在一起。”

這是幾何學(xué)和工程學(xué)的一個壯舉。Zhu說：“將HIV Env正確地放在納米顆粒上，同時保持其自然的三聚物形式，這真的很具有挑戰(zhàn)性，而是我們做到了。現(xiàn)在，Env的多個副本顯示在納米顆粒表面，就像一個真正的病毒所做的那樣。”

然后，該研究團(tuán)隊測試了不同的納米粒子和三聚物版本，以找到最佳的組合。六個設(shè)計在實驗室檢測中表現(xiàn)良好，現(xiàn)在等待試驗動物模型。

Wilson說：“我們?nèi)栽谂ふ倚碌暮蜻x疫苗，以在人體中引起保護(hù)性反應(yīng)。未來的挑戰(zhàn)是，了解如何使用這些新的候選疫苗，來誘導(dǎo)一種保護(hù)性的、廣泛的中和抗體反應(yīng)，并開發(fā)適當(dāng)?shù)姆桨敢l(fā)這個響應(yīng)。”

在今年4月份，TSRI的這個研究小組與中國疾病預(yù)防控制中心的科學(xué)家合作，在《Immunity》雜志描述了在一類有效對抗HIV的強(qiáng)大免疫分子中發(fā)現(xiàn)的一種前所未見的未成熟（“青少年”）抗體。