Science雜志發布RNA特刊
日期:2016-06-20 09:11:57
6月17日,《科學》(Science)雜志發表一期題為“Signals in RNA”的特刊,將主要焦點放在了RNA上,以三篇綜述文章形式分別探討了mRNA修飾,真核mRNA 5’UTR對翻譯的調控,以及從RNA世界到臨床幾個重要的方面。
在大約60年前通過分析來自酵母的鹽溶RNA,科學家們鑒別出了第一種修飾的RNA核苷。自那以后已確定了100多種不同的修飾核苷的特征,它們促進了穩定的非編碼RNAs在翻譯和剪接中發揮功能。近年來的技術進步揭示出了信使RNAs一些普遍和稀少的修飾,包括N6-甲基腺苷(m6A),5-甲基胞嘧啶(m5C)和假尿嘧啶(Ψ)。
m6A是普遍存在于病毒、細菌、酵母、植物和哺乳動物等許多物種中的一種RNA修飾。它通過影響RNA代謝的幾個方面如前體mRNA(Pre-mRNA)加工、翻譯效率、轉錄物穩定性和miRNA生物合成,在發育調控、細胞周期、命運決定和熱休克應激反應等方面發揮著重要的作用。2016年,來自華中農業大學、浙江大學和中國科學院武漢物理與數學研究所的研究人員報告稱,他們通過解析METTL3–METTL14復合物的晶體結構揭示出了N6-腺苷甲基化的結構基礎。這一重要的研究成果發布在5月25日的Nature雜志上。
Ψ是科學家們發現的第一批以及最豐富的轉錄后RNA修飾之一。它存在于廣泛的細胞RNAs中,并且跨物種高度保守。來自北京大學的研究人員報道稱,他們采用化學下拉(pulldown)方法揭示出了哺乳動物轉錄組的動態假尿嘧啶化 (pseudouridylation)。這一重要的研究成果發布在2015年6月15日的Nature Chemical Biology雜志上。
在這篇綜述文章中,Wendy V. Gilbert和合著作者一起探討了對這些動態mRNA標記(統稱為表觀轉錄組)定位、調控和功能快速深化的認識。他們強調了修飾與物種間的差異有可能指導正在進行的研究工作,了解特異mRNA靶位點的選擇機制及它們的修飾的調控機制。作者們指出盡管一些研究已開始揭示出m6A修飾的各種分子影響,對于m5C和Ψ的效應卻知之甚少。未來的工作將分子效應與生物體表型聯系起來將會擴大我們對mRNA以及一些發育調控因子的認識。
真核生物5′非翻譯區(UTR)對于將核糖體招募至mRNA處及起始密碼子選擇至關重要,在控制翻譯效率和塑造細胞蛋白質中起著重要的作用。核糖體起始復合物通過一種帽子依賴性或非依賴性機制裝配到mRNA上。在這篇綜述文章中,Nahum Sonenberg和合著者們描繪了通過5′上游開放閱讀框,翻譯起始因子,5′UTR的一級和二級結構,包括特異的序列模體控制核糖體掃描和起始密碼子選擇的各種機制。他們還探討了借助真核起始因子2磷酸化作用的翻譯控制,這與學習和記憶、神經退行性疾病和癌癥都有關聯。
在過去的25年里,利用RNA分子來作為治療藥物的想法已從概念變成了臨床現實。最初,人們認為RNA對于治療藥物是一種不佳的選擇,因為它在體內具有相對短的半衰期。然而,隨著不斷地改進化學穩定性,及認識到在哪些領域相對短壽的分子在臨床上有用,很大程度上消除了這種懷疑論。
RNA分子具有的許多特性使得它們有潛力成為有用的療法。它們可以折疊成復雜的結構,使得它們能夠特異地結合某些蛋白質、小分子和其他的核酸,或甚至是形成催化中心。編碼mRNAs負責將來自DNA的遺傳指令攜帶至核糖體處。許多類型的非編碼RNA(ncRNA)通過各種機制協調了遺傳信息的轉移和利用,這些研究發現大大改變了我們對RNA生物學的認識。
當前根據它們的作用模式可將最受關注的治療RNA分成4類:(i)編碼治療蛋白或疫苗抗原(mRNAs);(ii)抑制致病RNA活性(siRNAs,miRNAs和反義RNAs)(PNAS:用RNA干擾來治療惡性腫瘤 );(iii)調節蛋白質活性(RNA適配體)(中國科技大學單革教授PNAS發布p53研究新成果 );以及(iv)重編程遺傳信息(反式剪接核酶和CRISPR gRNAs)。
在這篇文章中,杜克大學醫學中心的Bruce A. Sullenger和 Smita Nair 簡短綜述了臨床開發這樣的編碼和非編碼RNA療法取得的進展及面對的挑戰,并將焦點放在了已進入大型3期臨床研究的這些療法上。
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