Cell重要發現:調控免疫的lncRNA
日期:2016-06-20 09:11:17
由麻省大學醫學院Katherine A. Fitzgerald領導的研究小組證實,一種長鏈非編碼RNA lincRNA-EPS發揮轉錄剎車作用限制了炎癥。這一重要的研究發現發布在6月16日的《細胞》(Cell)雜志上。
細胞類型特異性的調控回路以復雜、動態和短暫調節的方式控制著基因表達。了解這些調控網絡對于更好地認識促成人類健康和疾病的生物學過程至關重要。天然免疫系統是機體對抗微生物感染的第一道防線,依賴于種系編碼的模式識別受體檢測到微生物產物時發起的動態轉錄改變。這些受體觸發信號級聯反應通過一些轉錄因子包括NF-κ和干擾素調控因子(例如IRF3),誘導成百上千的免疫反應基因(IRGs)轉錄。由于IRGs持續表達可導致組織損傷和免疫病狀,它們的表達必須受到精細調控。轉錄和轉錄后調控檢查點確保了這些事件的幅度和持續時間受到嚴格控制,并及時關閉這些信號通路。
人類和小鼠基因組的大部分都被轉錄為非編碼RNAs(ncRNAs)。在這些ncRNAs,眾所周知microRNAs是基因表達的調控因子。此外,長鏈非編碼RNAs(lncRNAs)也在各種生物背景中調控了表達。為了將它們與非編碼小RNA分子區分開,lncRNAs定義為是長度≥200個核苷酸的RNA。通過結合染色質修飾因子、核不均一核糖核蛋白(hnRNPs)或轉錄因子,lncRNAs控制了基因轉錄。此外,lncRNAs還可通過靶向mRNAs剪接、穩定性或翻譯的轉錄后調控機制發揮作用。盡管已在幾乎所有的免疫細胞中發現了lncRNAs,但它們在這些細胞中的功能很大程度上仍有待探索。
2013年,Sanford-Burnham醫學研究所的科學家們發現,在病原體入侵使特定白細胞(巨噬細胞)激活時,生成了新的復合體。研究顯示,上述復合體參與了對TNF-alpha的遺傳學控制,而TNF-alpha是能促進炎癥的強力細胞因子。研究人員將形成復合體的lincRNA命名為THRIL。文章指出,THRIL不僅與川崎病有關,可能還涉及了其它的炎癥,例如類風濕關節炎和炎癥性腸病等。這項成果發表在PNAS雜志上。
2014年,來自中科院、福建農林大學等機構的研究人員在新研究中證實,一種叫做NRAV的長鏈非編碼RNA(lncRNA)通過抑制干擾素刺激基因轉錄調控了抗病毒反應。這一研究發現發表在11月12日的《Cell, Host & Microbe》雜志上。
2015年,在紐約大學Langone醫學中心病理學系分子免疫學教授Dan Littman的領導下,研究人員發現了一種特殊的酶DDX5必須首先展開一個叫做Rmrp的遺傳物質小片段來激活輔助性T細胞17(Th17)細胞。論文發布在Nature雜志上。
在這篇Cell文章中,研究人員發現了一個免疫調控lincRNA—— lincRNA-EPS,在巨噬細胞中其受到精確調控控制了IRGs的表達。分析來自lincRNA-EPS缺陷小鼠巨噬細胞的轉錄組,結合功能獲得和解救實驗揭示出了這一lincRNA在抑制IRG表達中的特殊作用。與之相一致,lincRNA-EPS缺陷小鼠顯示在遭到內毒素攻擊后炎癥增強及喪命。lincRNA-EPS定位在IRGs的調控區域,控制了核小體定位并抑制了轉錄。此外,他們證實lincRNA-EPS是通過3′端的一個CANACA模體與核不均一核糖核蛋白L互作介導這些效應的。
這些研究結果確定了lincRNA-EPS是炎癥反應的一個抑制因子,并突顯了lincRNAs在免疫系統的重要性。
上一篇: 科學家揭示抗病毒天然免疫新機制
下一篇: 抑癌蛋白p53如何與基因組結合?