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Nature發(fā)布突破性蛋白質(zhì)新技術(shù)

日期:2016-06-16 08:48:19

 斯克里普斯研究所(TSRI)的科學(xué)家們開發(fā)出了一種強(qiáng)大的新方法來尋找結(jié)合特定蛋白質(zhì)的候選藥物。

 

發(fā)表在本周《自然》(Nature)雜志上的這種新方法是一個(gè)重大的進(jìn)展,它可以同時(shí)應(yīng)用于大量的蛋白質(zhì),甚至直接應(yīng)用于自然細(xì)胞環(huán)境中成千上萬不同的蛋白質(zhì)。一些小分子可以用來確定它們靶蛋白的功能,并可充當(dāng)藥物開發(fā)的起始復(fù)合物。TSRI的研究人員證實(shí)這一技術(shù)為許多過去認(rèn)為無法很好結(jié)合這些小分子的蛋白質(zhì)找到了“配體”(結(jié)合伴侶蛋白)。

 

在新發(fā)現(xiàn)的配體中有一些是兩個(gè)caspase酶的選擇性抑制劑,這兩個(gè)caspase酶在多種疾病中起重要作用,然而一直以來無法采用藥物來靶向它們。

 

項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、Dorris神經(jīng)科學(xué)中心和Skaggs化學(xué)生物學(xué)研究所成員、化學(xué)生理學(xué)系教授Benjamin F. Cravatt說:“我們的數(shù)據(jù)表明,人類蛋白質(zhì)組能夠相比先前所認(rèn)識的更廣泛地被小分子靶向。這為開發(fā)出一些科學(xué)探針和藥物開辟了新的可能性。”

 

Cravatt近年在蛋白質(zhì)研究中取得不少重大的成果。2008年,Cravatt領(lǐng)導(dǎo)研究人員不僅在世界上率先展開了蛋白質(zhì)活性表達(dá)譜(ABPP)的繪制工作,而且在Cell雜志上公布了一個(gè)全面的,有效的蛋白質(zhì)組學(xué)研究平臺,可以直接觀察到蛋白水解全部過程,研究人員利用這一技術(shù)獲得了由天然細(xì)胞凋亡途徑誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)組范圍內(nèi)的蛋白水解事件的圖譜。

 

2012年,Cravatt和斯克里普斯研究所的科學(xué)家們繪制出了細(xì)胞中兩種最重要的蛋白質(zhì)修飾類型的圖譜,揭示了在凋亡這一重要細(xì)胞過程中它們之間廣泛的協(xié)同作用。相關(guān)論文發(fā)表在Cell雜志上。

 

脂質(zhì)在生理和病理過程中起到了核心作用,包括一些維生素(ADE)、激素(雌激素、睪酮)、神經(jīng)遞質(zhì)(內(nèi)源性大麻素)和脂肪成分(甘油三脂、膽固醇)。脂質(zhì)主要通過與蛋白質(zhì)互作發(fā)揮自己的功能,2015年,Cravatt開發(fā)出了研究這種互作的強(qiáng)大技術(shù),相關(guān)論文發(fā)表在Cell雜志上。

 

利用片段

 

長期以來,研究人員一直在尋找更好的方法鑒別人類蛋白質(zhì)的小分子配體及確定我們細(xì)胞中的哪些蛋白質(zhì)是天生“可配對的”。生物學(xué)家們通常采用復(fù)雜的計(jì)算機(jī)算法來預(yù)測一類指定的蛋白質(zhì)能否充分結(jié)合小分子。藥物研究人員通常不會去嘗試開發(fā)一些藥物來靶向人們認(rèn)為不可配對的蛋白質(zhì)。幾個(gè)大的蛋白質(zhì)類型被認(rèn)為歸于這類,到目前為止在大約2萬種人類蛋白質(zhì)中只有大約600種已被FDA批準(zhǔn)的藥物成功靶向。

 

新方法部分基于一種稱作為片段配體發(fā)現(xiàn)的方法,利用了大約是丸藥中一些小分子一半大小的候選配體分子。用于初始篩查尋找潛在配體,這樣的“片段”分子比藥物大小的分子要更高效,實(shí)現(xiàn)徹底篩查需要更小的化合物庫。

 

Cravatt研究小組將候選片段分子附著到一類其他的分子上,當(dāng)它們靠得足夠近時(shí),可與蛋白質(zhì)上的半胱氨酸有力反應(yīng),以很強(qiáng)的“共價(jià)”鍵將配體鎖定到這些蛋白質(zhì)上。

 

科學(xué)家們設(shè)計(jì)出了一種篩查系統(tǒng),在這一系統(tǒng)中他們可以逐一將這些共價(jià)鍵片段分子應(yīng)用于人類細(xì)胞中表達(dá)的全部蛋白質(zhì)。這種方法甚至可用于培養(yǎng)皿中的未受損傷的活細(xì)胞。這一系統(tǒng)使得研究人員能夠檢測并鑒別出哪些小分子片段可以共價(jià)結(jié)合樣本中的哪些蛋白,及蛋白質(zhì)上對結(jié)合負(fù)責(zé)的特異位點(diǎn)。

 

將一個(gè)半胱氨酸反應(yīng)片段小文庫應(yīng)用于兩種人類癌細(xì)胞中的蛋白質(zhì),科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這些片段成功地“配對”了600多種不同蛋白質(zhì)(相當(dāng)樣本中20%以上的分析蛋白)上的750多種不同的半胱氨酸

 

其中許多蛋白屬于人們一直認(rèn)為不可配對,因此“無藥可及”的蛋白質(zhì)類型,如轉(zhuǎn)錄因子。事實(shí)上,大約85%新的可配對蛋白沒有列于具有已知小分子配體的蛋白質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫中。

 

開發(fā)探針和藥物的潛力

 

研究人員通過確證它能夠鑒別出共價(jià)結(jié)合抗癌藥物ibrutinib的已知靶蛋白,證實(shí)了這一系統(tǒng)的精確度。

 

研究小組還證實(shí),采用這一系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的一些蛋白質(zhì)結(jié)合配體分子具有很強(qiáng)的生物活性,因此有潛力被開發(fā)為科學(xué)探針或藥物。例如,新發(fā)現(xiàn)的IDH1 IDH2酶的配體,阻斷了正常版本和與癌癥有關(guān)聯(lián)的突變版本IDH1 IDH2的活性。

 

在最后一組實(shí)驗(yàn)中,研究小組證實(shí)鑒別出的一個(gè)配體抑制了caspase-8caspase-10的活性,這兩種酶可幫助開啟稱作為凋亡的細(xì)胞自毀程序。人們認(rèn)為過度的凋亡促成了諸如阿爾茨海默氏癥和亨廷頓氏癥等神經(jīng)退行性疾病,以及中風(fēng)之后的腦損傷和其他腦損傷。與之對比,一些細(xì)胞喪失凋亡促成了癌癥和自身免疫性疾病。然而,科學(xué)家們尚未充分了解這些酶的作用,因?yàn)橐恢币詠砗艽蟪潭壬蠠o法找到選擇性抑制特異caspases的小分子。

 

在這種情況下,Cravatt研究小組發(fā)現(xiàn)他們最初鑒別出的一些抗caspase配體通過結(jié)合前體形式的caspase-8caspase-10來起作用。他們采用化學(xué)方法改造這一配體為只選擇性結(jié)合caspase-8前體的配體,采用他們的兩種配體作為探針,發(fā)現(xiàn)了caspase-8caspase-10如何在人類T細(xì)胞中促進(jìn)凋亡的新細(xì)節(jié)。

 


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