Nature遺傳:外顯子測序發現肺癌新突變
日期:2016-05-10 13:11:12
最近,來自美國幾所主要大學和俄羅斯ITMO大學的研究人員,在肺癌細胞中發現了一些新的驅動突變(driver mutations),可能用于基因靶向治療和免疫治療。相關研究結果發表在最新一期的《Nature Genetics》雜志。
在這項研究中,研究人員檢查了來自于兩種最常見肺癌類型的1144個基因組分析譜:肺腺癌和肺鱗狀細胞癌。這項研究的高度統計顯著性,可讓研究人員能夠識別影響幾個蛋白質(負責細胞中的信號)的新型驅動突變。在這項研究中,科學家使用統計方法,來區分驅動突變和所謂的過客突變(passenger mutations),這些突變發生在癌癥的發展過程中,但不會引發腫瘤生長。
總的來說,科學家們在肺腺癌中發現了38個顯著突變的基因,在肺鱗狀細胞癌中發現了20個突變的基因。然而,只有6個突變基因在這兩種類型腫瘤之間是共享的,從而表明,盡管這兩種類型腫瘤出現在相同的器官,但是它們相互之間的區別很明顯。所確定的基因組突變與其他19種癌癥類型對比發現,與肺腺癌相比,肺鱗狀細胞癌更類似于頭頸部腫瘤和一小部分膀胱癌。
另外,這項研究在大多數的肺癌病例中,還確定了幾個預測的新表位(neoepitopes)——可能被免疫系統識別的蛋白質片段,并作為標記來識別和對抗癌癥。因此,47%的肺腺癌和53%的肺鱗狀細胞癌樣本具有至少5個預測的neoepitopes,從而指出了一種免疫療法——這種類型的治療旨在利用病人自身的免疫系統。
本文第一作者、麻省理工學院(MIT)和哈佛大學布羅德研究所的博士后Joshua Campbell指出:“我們已經確定了幾個不同的復發性突變,可能會被免疫系統識別,因此將是癌癥疫苗強有力的候選者。”
與化療和放療相比,免疫治療具有潛在的優勢,因為原則上它可靶定腫瘤細胞,而避開健康細胞。ITMO大學的研究人員Anton Aleksandrov 參與了這項免疫學研究的軟件開發,他指出:“免疫系統是高度選擇性的;我們只需要表明我們的有機體,它沒有注意到真正重要的東西。細胞不斷地給免疫系統提供稱為抗原表位的蛋白質片段。如果由于某種原因,免疫系統不能捕捉突變蛋白的抗原表位,并錯過它,就可能出現腫瘤。尋找可被患者免疫系統檢測到的抗原表位,對于癌癥個性化療法的發展是至關重要的。連接到蛋白質,新表位將促使免疫系統到達需要幫助的地方。”
以前,研究人員認為,主要的驅動突變在肺腺癌和肺鱗狀細胞癌之間是類似的。然而,這項新研究表明,潛在的細胞類型是一個關鍵因素,決定著這些突變是否導致細胞增長和不受控制地增殖。
Campbell補充道:“未來還需要研究確定,是什么允許一個基因的突變導致了一種類型的細胞不受控制的增長,而不是另一種類型的細胞。這些見解將會讓我們更完整地理解參與腫瘤生長的分子途徑,并幫助我們設計出更好的藥物。”
肺癌是全球最常見的癌癥,死亡數量居首。每年,有超過500萬例肺癌登記,其中85%屬于非小細胞肺癌。這種類型的肺癌,主要是由兩個亞型代表:肺腺癌和肺鱗狀細胞癌。它們可能起源于不同的環境因素或生物過程,但吸煙并不總是主要原因。
在這項工作中,科學家也估計了每種腫瘤中來自于吸煙的突變,在肺腺癌中,發現一小部分腫瘤具有很少的吸煙相關突變;這種腫瘤的樣本主要來自于非吸煙者。這一事實通過流行病學數據得以驗證,從而支持一個想法:肺癌可能源自吸煙以外的主要因素。
為了得到關于“致癌作用的分子機制和免疫治療的適用性”的信息,科學家使用了外顯子組測序技術。測序可能涉及“閱讀”我們基因組中的所有核苷酸序列。然而,外顯子組測序,將掃描區域減少到了1%的基因組——包含所有已知的基因,可導致正確閱讀和蛋白質合成。據我們所知,通常是外顯子組突變導致了人類疾病中的嚴重破壞。
近幾個月,肺癌研究領域也相繼報道了一系列的進展。今年1月份,在小鼠中開展的一項新研究表明,攜帶KRAS相關基因突變的癌癥患者,可能受益于一種三聯療法——兩種實驗藥物加上放射治療。該研究結果發表在最近的《Clinical Cancer Research》(華人學者:抗擊肺癌的三重組合拳)。同期,來自斯坦福大學醫學院的Huibin Tang和Joseph B Shrager在國際學術期刊《EMBO Molecular Medicine》發表一項研究指出,隨著CRISPR/Cas技術的改進與成熟,將這種分子手術方法與傳統手術、放療和/或TKI治療相結合,將有可能顯著提高攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌患者的生存率(CRISPR基因編輯助力肺癌治療)。3月份,美國托馬斯杰弗遜大學Sidney Kimmel癌癥中心的研究人員發現,與正常細胞相比,Nit1在普通肺癌細胞中是顯著生產過剩的,而當Nit1被沉默時,肺腫瘤的生長受到抑制。他們的研究結果發表在《Oncotarget》雜志。
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